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1、第五章 肿瘤,肿瘤（tumor)是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。,肿瘤是常见病、多发病。恶性肿瘤的发病率和死亡率还在增加。,第一节 肿瘤的概念和一般形态 一、肿瘤的概念 肿瘤（tumor)是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。,二、肿瘤的一般形态和结构： （一）肿瘤的肉眼形态 1、数目和大小 2、形状 3、颜色 4、硬度 5、包膜,肿瘤外形和生长方式图,（二）肿瘤的组织结构 1、肿瘤实质 2、肿瘤间质,第二节肿瘤的异型性 肿瘤组织在组织结构以
2、致细胞 形态上，与其发源的正常组织有分化成熟的差异，这种差异称为异型性。 恶性肿瘤细胞缺乏分化，异型性显著的现象称为间变。,一、肿瘤的异型性 （一）肿瘤细胞的多形性 （二）肿瘤细胞核的多形性 （三）肿瘤细胞胞浆的改变,瘤细胞核的多型性,核浆比比正常增大，核的 大小、形状、染色不一，巨核、 双核、多核与奇异形核，染色 质颗粒粗，分布不均，常堆积 核膜下，核仁大、数量多，核 分裂像增多，出现病理性核分 裂像。,一个肿瘤,肿瘤的生长与扩散,肿瘤的生长 肿瘤的生长速度 肿瘤的生长方式 肿瘤的扩散 直接蔓延 转移,肿瘤的生长,一、肿瘤的生长速度 二、肿瘤的生长方式,一 肿瘤的生长速度 肿瘤的生长速度决定
3、于肿瘤细胞的生成和丢失之比。 肿瘤细胞的生成大于丢失。,1 肿瘤细胞的生成 1）肿瘤细胞倍增时间 2）生长分数 growth fraction 肿瘤细胞群体中处于增殖阶段（S期+G2期）的细胞的比例。,S期：DNA合成期；G2期：分裂前期；G1期：DNA合成前期；M期：分裂期。,细胞周期,S,G1,G2,M,细胞周期与肿瘤细胞生长分数,静止期肿瘤细胞,G0,死亡细胞,G0,静止期肿瘤细胞,处于增殖阶段的肿瘤细胞,缺血缺氧,机体抗肿瘤免疫,放疗，化疗,2 肿瘤细胞的丢失,肿瘤细胞丢失,肿瘤是一个顺序发展的长过程，在肿瘤的生长过程中的不同时间与空间或先后出现一系列不同改变。恶性肿瘤在 生长过程中，
4、变得越来越富于侵袭性的 现象称为肿瘤的演进（progression），包括生长加快、侵袭和远处转移。,肿瘤演进,Heterogeneity 大多数自发性肿瘤为单 克隆性起源，但在其生长过 程中，可能有附加的基因突变，使同一克隆来源的肿瘤细胞形成在侵袭能力，生长速度，对激素及抗癌药物敏感性上有所不同的亚克隆细胞群的过程称为异质化。,肿瘤异质化,浸润性生长演示 外生性生长演示 膨胀性生长演示,二、肿瘤生长方式,肿瘤的扩散 一、直接蔓延 肿瘤细胞连续的沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵袭，破坏邻近正常组织并继续生长。,二、转移（Metastasis）： 瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁
5、徙他处而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤的过程称为转移。,肿瘤转移途径,淋巴道演示 血道 种植演示,转移机制,局 部 浸 润,由细胞粘附因子介导的肿瘤细胞 彼此之间的粘附力减少,癌细胞与基底膜紧密附着(attachment),肿瘤细胞降解(degradation)细胞外基质,癌细胞移出(migration),肿瘤细胞表达 上皮性钙粘素下调,肿瘤细胞高表达整合素,肿瘤细胞分泌金属 蛋白酶类等基质溶解酶,肿瘤细胞分泌自分泌移动因子,血行播散,瘤细胞侵入循环系统 瘤细胞在循环系统中逃逸免疫系统的杀伤 肿瘤细胞锚定于靶器官 瘤细胞的重新积累 与肿瘤血管新生 演示,恶性肿瘤的分级是根据其分化程度的高
6、低、异型性的大小及核分裂数多少来确定恶性程度的级别，一般分高、中、低三级。,恶性肿瘤分期,根据原发肿瘤大小、浸 润深度、范围以及是否累及 临近器官，有否局部和远处 转移及有无血源性转移 。 国际上采用TNM分期系统。,恶性肿瘤晚期往往发生恶病质，恶病质是机体严重消瘦，无力、贫血和衰竭状态。,非内分泌腺肿瘤产生和分泌激素或激素类物质引起的临床症状称异位内分泌综合征。,肿瘤产物或异常免疫反应或其他不同原因，引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节，肾及皮肤等系统发生病变，出现临床症状，称为副肿瘤综合征。,良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,交界性肿瘤是指组织形态界于良恶性之间的肿瘤。,肿瘤的命名一般根据其分化特
7、征与生物学行为。良性肿瘤在其设想的组织来源名称后加“瘤”字。认为来源于上皮组织的恶性肿瘤称为“癌”，而认为来源于间叶组织的恶性肿瘤统称为“肉瘤”。,少数肿瘤用其他命名方法，如“某某母细胞瘤”、“恶性某某瘤”。有的肿瘤虽属恶性肿瘤但仍称之为“瘤”，有些肿瘤冠以人名，个别如白血病为血液恶性肿瘤，但习惯称为“病”。,肿瘤分类举例,总结 1肿瘤的概念和一般结构 2肿瘤的生长和扩散 3肿瘤的分期与分级 4良恶性肿瘤的区别 5肿瘤的命名 6肿瘤的分类,良性上皮组织肿瘤 可分为鳞状上皮、柱状上皮或移行上皮性瘤细胞。 可分为单纯性腺瘤、囊腺瘤（及乳头状囊腺瘤）、纤维腺瘤、息肉状腺瘤（腺瘤性息肉）、多形性腺瘤。
8、,乳头状瘤,腺瘤,恶性上皮组织肿瘤 癌巢具鳞状细胞分化表型，高分化者形成角化珠。 癌巢由基底细胞样细胞组成。 移行细胞癌 癌巢似移行上皮。 腺上皮癌 癌巢具腺上皮分化倾向， 包括腺癌、粘液癌、实性癌、硬癌与髓样癌等。,鳞状细胞癌,基底细胞癌,移行细胞癌,腺上皮癌,癌前病变,某些具有癌变潜在可能性的病变。如粘膜白斑、慢性宫颈炎伴子宫颈糜烂、乳腺增生性纤维囊性变、慢性萎缩性胃炎及慢性胃溃疡、慢性溃疡性结肠炎、皮肤慢性溃疡等。,非典型增生,增生上皮细胞的形态呈现一定程度的异型性，但不足以诊断为癌。根据异型性程度和累及范围可分为轻、中、重度。,原位癌,一般指粘膜被复上皮、皮肤表皮或腺管上皮的非典型增生
9、几乎累及或累及上皮全层，但尚未侵破基底膜者；乳腺小叶腺泡癌变而尚未侵破基底膜者也可称为小叶原位癌。,良性间叶组织肿瘤,纤维瘤、脂肪瘤、脉管瘤（包括血管瘤、淋巴管瘤）、平滑肌瘤、骨瘤、软骨瘤等。,恶性间叶组织肿瘤,纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、骨肉瘤。,癌与肉瘤的区别,神经外胚叶起源肿瘤,中枢神经和外周神经系统肿瘤、 APUD系统肿瘤、视网膜母细胞瘤、色素痣和恶性黑色素瘤。,多种组织成分肿瘤,如畸胎瘤、肾胚胎瘤、癌肉瘤（同一肿瘤中有癌与肉瘤两种成分混杂）等。,肿瘤发生的分子遗传学机制： 癌基因 肿瘤抑制基因 突变体基因,癌基因,某些逆转录病毒含有的 能
10、够转化细胞的RNA片段。,病毒癌基因,正常细胞的中存在的与 病毒癌基因几乎完全相同的片段； 这些片段在正常细胞中以非激活 形式存在，称为原癌基因。,细胞癌基因,原癌基因编码的蛋白质,细胞生长因子 生长因子受体 信号转导蛋白 核调节蛋白 细胞周期调节蛋白,如PDGF（sis），FGF(hst-1, int-2) 如EGF受体家族(erb_B), 集落刺激因子-1受体(fms, ret)。 如GTP结合蛋白(ras)，非受体型酪氨酸激酶(abl)。 如转录激活蛋白 (myc, Nmyc, Lmyc) 周期素(cyclin D)，周期素依赖酶(CDK4),原癌基因的激活,基因结构改变,突变 染色体易
11、位 基因扩增,基因表达调节改变,肿瘤抑制基因,肿瘤抑制基因失活可能促进细胞的肿瘤性转化。,Rb基因 p53基因 其他如WT-1基因，NF-1基因， BRCA-1基因和BRCA-2基因,突变体基因（mutator gene）,突变体基因,参与损伤的细胞反应，从而发挥对遗传信息完整性的监控，这类基因功能丧失，可致DNA的突变积累而渐次增多。,凋亡调节基因,调节细胞凋亡的基因在某些肿瘤发生上也起重要作用。在85%的滤泡型恶性淋巴瘤，t（14，18）使抑制凋亡的bcl-2基因过度表达，B淋巴细胞可长期存活。,端粒和肿瘤,端粒是染色体末端的重复序列，控制细胞复制次数。大多数体细胞不含端粒酶，细胞复制一次
12、，端粒就缩短一点，细胞复制一定次数后，即行死亡。绝大多数恶性肿瘤含有多少不一的端粒酶活性，端粒不因细胞复制而缩短，故瘤细胞可以永生。,癌发生的多步理论,环境致癌因素,多环芳烃，芳香氨与氨基偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素，烷化剂与酰化剂，其它。 离子辐射，包括X射线，r射线，亚原子微粒，紫外线等。 RNA致瘤病毒，包括急性与慢性转化病毒，DNA致瘤病毒，如HPV，EBV与HBV等。,化学致癌因素,物理致癌因素,病毒和细菌,遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致瘤因子的易感性或倾向性。某些呈常染色体颗粒遗传的疾病存在肿瘤抑制基因突变或缺失，经二次突变可发生肿瘤。某些呈常染色体隐性遗传的遗传综合征累及DNA修复基因或肿瘤抑制基因p53而易发生肿瘤。此外遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协调作用。,总 结 肿瘤的生长 肿瘤的生长速度 决定于肿瘤细胞的生成和丢失之比 肿瘤的生长方式 膨胀性生长、外生性生长、侵袭性生长 肿瘤的扩散 直接蔓延 转移 转移方式： 淋巴道转移、血道转移、种植转移 血道转移机制,如果你将来从事肿瘤转移研究的话，你准备做什么事,？,思考题,THE END,
