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1、复旦大学药学院药剂学教研室,1,第八章 生物黏附材料及其在药剂学中的应用,复旦大学药学院药剂学教研室,2,几个概念,粘弹性粘液 :许多软组织表面覆盖有粘弹性粘液，其主要成分为粘糖蛋白、粘蛋白、类脂、无机盐和水 黏膜黏附（mucoadhesion） :黏附性材料与粘液中的粘蛋白以共价键或非共价键结合 细胞黏附（cytoadhesion） :当黏附性材料识别细胞膜表面的受体，与细胞结合 生物黏附（bioadhesion） :黏膜黏附与细胞黏附,复旦大学药学院药剂学教研室,3,一、生物黏附制剂定义 及特点,生物黏附制剂是一类以具有黏附性的聚合物为载体，通过生物黏附作用长时间黏附于黏膜而发挥疗效的新型
2、制剂 现有的生物黏附制剂分成两类黏膜黏附和细胞黏附 生物黏附制剂的性质，受到载体性质的影响，因此生物黏附制剂的发展很大程度上取决于生物黏附材料的发展。,复旦大学药学院药剂学教研室,4,生物黏附传递系统的优点,延长药物在吸收部位的滞留时间，减少给药次数，提高病人的顺应性 与黏膜上皮紧密接触，改善黏膜上皮吸收差的药物（如蛋白质多肽类药物）的吸收情况，提高生物利用度 某些生物黏附性聚合物能够打开细胞间的紧密连接，调节上皮细胞间的通透性 还有一些生物黏附性聚合物具有蛋白水解酶抑制作用,复旦大学药学院药剂学教研室,5,理想的黏附材料的要求,无毒、无吸收、性能稳定 良好的生物相容性 黏附力适宜，作用迅速
3、具有选择性黏附和位点靶向性,复旦大学药学院药剂学教研室,6,黏附过程（三步）,聚合物与黏膜紧密接触（吸水膨胀作用或表面湿润作用 ） 聚合物链渗入组织表面的缝隙 形成弱化学键而产生黏附,复旦大学药学院药剂学教研室,7,聚合物获得生物黏附性的 必备条件,具有足够多能形成氢键的基团（如,OH和COOH） 表面带负电荷 分子量大 链具良好的柔韧性 链具表面张力，能使其延伸进入粘液层,复旦大学药学院药剂学教研室,8,一、 生物黏附材料,复旦大学药学院药剂学教研室,9,生物黏附材料,复旦大学药学院药剂学教研室,10,（一） 传统的生物黏附材料,理想的生物黏附材料应具有以下性质： 无毒、无吸收、性能稳定，有
4、良好的生物相容性，黏附力适宜，作用迅速，与药物易混合且不影响释药性，价廉易得,复旦大学药学院药剂学教研室,11,1.纤维素衍生物,种类：应用较多的是纤维素醚类，如：MC、 -、HPC、 机制：与粘液糖蛋白之间以氢键、范德华力产 生生物黏附 特点：黏附持续时间与其分子量、链长有较密 切的关系 聚合物的种类，聚合物的粘度等级，以 及每片药物的聚合物含量对药物的释放有很大的影响,复旦大学药学院药剂学教研室,12,纤维素衍生物类,HPC：由碱性纤维素与环氧丙烷在高温高压条件下反应制得，水溶液pH值为58.5，10%的水溶液粘度不低于0.45Pas CMC-Na：白色纤维状或颗粒状粉末，易在水中形成澄明
5、的胶体液，1%的水溶液pH值为6.88.5，粘性在pH510时最强,复旦大学药学院药剂学教研室,13,纤维素衍生物类,HPMC：适宜等级的甲基纤维素用氢氧化钠处理后，在高温高压条件下与氧化丙烯反应，使甲基和羟丙基通过酯键连接于纤维素的无水葡萄糖环上，在水中溶解成具有粘性的胶体溶液,复旦大学药学院药剂学教研室,14,2.脱乙酰壳多糖,壳多糖在碱性条件下脱乙酰基后的水解产物,又名壳聚糖、甲壳胺（chitosan） 由氨基葡萄糖和乙酰氨基葡萄糖聚合而成的多糖，是一种白色无定型粉末或半透明的片状物 分子量在502000kDa之间，脱乙酰度在40%98%之间 生物相容性好，毒性低，无溶血现象，可生物降解
6、且降解产物无毒，在医学和药剂学领域的应用日益广泛,复旦大学药学院药剂学教研室,15,脱乙酰壳多糖（chitosan）,机制：与黏膜层形成氢键 因高分子链具有柔顺性，能有效渗透至黏膜层，与黏膜层产生电荷效应，吸水后形成凝胶产生强黏附 特点：脱乙酰化程度的不同或游离氨基的多寡具不同的性质 能增强黏膜对药物的吸收 不同来源的药物动力学性质不同,复旦大学药学院药剂学教研室,16,脱乙酰壳多糖,脱乙酰壳多糖除了黏附特性，它还能提高药物的吸收 可能的机制： 聚合物与细胞膜直接作用，破坏了细胞间的紧密连接，使药物通过细胞间途径吸收，吸收增大,复旦大学药学院药剂学教研室,17,脱乙酰壳多糖应用实例,脱乙酰壳聚
7、糖与其他黏附材料联合使用，可以提高黏附特性 脱乙酰壳多糖的带正电荷的氨基能与带阴离子的聚合物通过电荷相互作用交联成囊，例如，羧甲基纤维素纳，透明质酸 将透明质酸与脱乙酰壳多糖共同作为辅料制备微球，结果显示释药时间比单独用脱乙酰壳多糖的微球延长了1倍，吸收比单独用透明质酸的微球有显著提高,复旦大学药学院药剂学教研室,18,3.透明质酸(hyaluronic acid）,透明质酸存在于脊椎动物结缔组织的细胞间隙或胶朊微丝的间隙及关节滑液等生物组织中，是一种粘弹性生物多聚糖 特点：它具有理想的流变性，无毒，无抗原性，高度的生物相容性，水化作用能形成粘弹性 局限性：由于其价格较高，用在辅料方面比较受限
8、,复旦大学药学院药剂学教研室,19,透明质酸应用,在使用透明质酸作为辅料时尽量避免破坏 COOH基团 例如制备透明质酸微球，用到乙醇作辅料，乙醇与透明质酸的COOH基团反应，使透明质酸的黏附性能减弱 可能机制：反应前非离子化的COOH能与生物组织例如黏膜上的成分形成氢键,复旦大学药学院药剂学教研室,20,透明质酸应用实例（1）,Barbault等设计了一种新型的用于眼部的黏附纳米微粒，将透明质酸包裹在聚已内酯（PCL）可降解纳米微球的外面，延长与眼部的作用时间,复旦大学药学院药剂学教研室,21,4.淀粉 （starch）,淀粉是一种生物降解多聚糖 机制：淀粉分子上羟基、羰基可与粘液的糖蛋白之间
9、以氢键结合而黏附 特点：其黏附性较差 具有强的亲水性 在体内可避免淋巴内皮系统的吞噬，作为注射用生物黏附材料有独特的优越性,复旦大学药学院药剂学教研室,22,5. 聚丙烯酸类,包括：聚丙烯酸（PAA）、聚甲基丙烯酸（PMAA）及PAA的轻度交联物聚卡波菲（Polycarbophil,PCP）、卡波姆（Carbomer）,复旦大学药学院药剂学教研室,23,聚丙烯酸类 聚卡波菲,聚卡波菲是丙烯酸与含二乙烯基的单体共聚得到的一类轻度交联的网状高分子 不同的交联剂对PCP的生物黏附强度没有显著的影响 合成一系列丙烯酸聚合物以PCP与胃肠道的黏附性最强,复旦大学药学院药剂学教研室,24,卡波普（Carb
10、opol）,聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联聚合物的共聚物 结构中含有5268%的羧酸基团，具有一定的酸性，1%的水分散体的pH值为2.53.0 用碱性物质中和，羧基离子化，形成凝胶，中和后的水凝胶在pH612时最粘稠,复旦大学药学院药剂学教研室,25,聚丙烯酸类 卡波普,卡波普是合成的高分子量的丙烯酸交联聚合物 根据聚合物单体的结构不同，可分为两个系列：卡波普900系列和卡波普1300系列 机制：与黏膜糖蛋白相互作用，形成物理性缠结之后与糖蛋白寡糖链上的糖残基形成氢键，产生较强的粘液凝胶网状结构，使黏膜黏附系统保持较长的黏附时间,复旦大学药学院药剂学教研室,26,聚丙烯酸类 卡波普,控
11、制卡波普聚合物的相对分子量及交联度可得到不同型号及用途的产品 分子量增大，黏附性降低。可能是由于聚合物链透过黏膜网状结构的扩散能力随分子量的增加而降低 CP934毒性最小，应用最广 Eouani等在体外比较几种聚合物的颊膜黏附片的黏附行为发现，黏附强度由大到小是：CP971pPCPCMC-Na,复旦大学药学院药剂学教研室,27,聚丙烯酸类 卡波普,CP作用于细胞间的紧密连接（通过体外Caco-2单层细胞模型），促进肠道蛋白质肽类药物的吸收 CP具有抑制某些酶的作用，这可能是由于酶活化需要的金属离子被聚合物螯合，就导致了酶活性受到抑制 CP具有受温度影响小，不受微生物的影响等特性且无毒、无刺激性
12、,复旦大学药学院药剂学教研室,28,聚丙烯酸类应用实例,利用聚丙烯酸类聚合物与其他聚合物复合使用，形成新的载体 用聚丙烯酸（PAA）与壳多糖形成复合聚合物作为载体，形成复合聚合物膜，作为曲安奈德的载体 研究发现曲安奈德分散在这种复合聚合物中，不和聚合物发生相互作用，曲安奈德从生物黏附聚合物膜中的释放行为与pH，载药量和PAA与壳聚糖的比例有关，且释放是非fick扩散,复旦大学药学院药剂学教研室,29,传统的生物黏附材料缺点及改善办法,传统的生物黏附材料的缺点 与底物结合的非特异性，尤其在胃肠道应用中，引起药物过早失活 粘液的快速更新，黏附键的持续时间受到限制 改善办法：细胞黏附 目前研究较多的
13、特异性黏附材料有： 抗体与表面接枝抗体的聚合物、外源凝集素、纤毛蛋白及其它微生物黏附素等,复旦大学药学院药剂学教研室,30,生物黏附材料研究新进展,第二代生物黏附材料的出现 聚合物表面修饰技术和分子嵌入技术的引入,复旦大学药学院药剂学教研室,31,(二）第二代生物黏附材料,黏附材料与细胞表面特定部位以化学键结合。 通过类似“受体配体反应”直接与细胞膜相连 通过结合的受体将生物信号传递给细胞，使细胞黏附的配体诱导或参与某些特殊的转运过程。 黏附不受粘液层更新时间的限制 这种生物黏附制剂称作“第二代生物黏附制剂”，或“特异性生物黏附制剂”,复旦大学药学院药剂学教研室,32,第二代生物黏附材料,第二
14、代制剂辅料凝集素，侵入因子，毒素，抗体等 其中凝集素研究较为成熟 凝集素最初是指一种从植物中提取的，可以凝聚红细胞的蛋白质。现在，这个定义已经扩大，包括各种能特异性的结合糖的蛋白 这种蛋白本身不是酶也不是抗体，这种结合并不改变所识别的半糖基的结构,复旦大学药学院药剂学教研室,33,外源凝集素,包括番茄凝集素（TL）、支原菌属凝集素（ML）、天门冬属凝集素（AL） 是无免疫性的蛋白或糖蛋白，在人胃肠道的上皮细胞中同样存在这种凝集素 能够特异性的识别细胞膜上的糖苷类似物，并与之结合，激活大分子的主动转运或纳米级给药载体的囊泡转运过程（内吞/胞吞） 使开发生物大分子的控释给药系统成为可能,复旦大学药
15、学院药剂学教研室,34,凝集素,凝集素具有较好的耐酸、酶降解的能力，在胃肠道表面普遍存在结合位点 依赖凝集素对胃肠道特殊靶点的识别作用，我们可以通过使用连接凝集素药物传释系统 ，将药物特定地导向于吸收部位，从而提高吸收差的药物、多肽和蛋白质的吸收和提高生物利用度。 凝集素不只是简单的惰性材料，它的生物活性和性质还不十分清楚，黏附性受许多因素（例如：胃肠道的环境、饮食）的影响，仍须进一步研究。 新型黏附材料开发的另一个方向是设计合成一些分子结构更小、毒性和免疫源性更小、但是保持凝集素活性部位的凝集素类似物,复旦大学药学院药剂学教研室,35,表面修饰技术,配体分子常常连接于聚合物微球的表面用于增加
16、生物黏附力或是使微球特异性的黏附于黏膜表面 配体的亲和性不是仅依靠电荷作用，还依靠其他的物理性质，例如：在粘液中的溶解性，或是与特定的糖基结合 用不同的低聚物酸酐，带正电荷的配体，聚氨基酸，部分纯化的粘液素片断，和金属离子改变聚合物的性质 金属化合物中的二价和三价离子与带负电荷的粘蛋白链具有高度的亲和性,复旦大学药学院药剂学教研室,36,（三） 新型生物黏附材料,在传统生物黏附材料的基础上，通过衍生化、聚合物之间的模板聚合、链接技术、分子印刻技术和巯基化，可以改善原有材料的黏附性，并使之具有一些新的性质。,复旦大学药学院药剂学教研室,37,（1） 生物黏附材料的衍生化,壳聚糖在中性和碱性条件下不溶，将其氨基甲基化，生成N-三甲基盐酸壳聚糖（TMC）衍生物，水溶性增加，促进药物吸收作用加强 甲基化程度与TMC的溶解性、吸收促进作用和黏附性密切相关 反应时间延长，甲基化程度增加,复旦大学药学院药剂学教研室,38,（
