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1、糖尿病并发症统一机制的新思路,2008.11.30,糖尿病流行预测：20032025年,20-79 Age group,IDF Diabetes ATLAS second edition; 10,糖尿病神经病变的危害： 糖尿病患者最常见的微血管并发症之一,DM诊断10-15年后，40-50%的患者将出现周围神经病变，是糖尿病患者非外伤性截肢的最主要原因 促使心血管病变加重， 严重降低患者生活质量,随着病程进展 将不可避免地出现糖尿病神经病变,DM诊断后(年),周围神经病变的发生比例,CDC website.,治疗策略: 预防治疗：积极控制血糖，积极控制相关危险因素（血脂、吸烟等） 基于糖尿病周
2、围神经病变的发病机制的治疗策略：如抗氧化应激治疗 对症治疗：如症状控制等,Diabetes Care,2005,28（4）：956-962,2005年ADA关于糖尿病神经病变的治疗宣言,Diabetes Care,2005,28（4）：956-962,基于病因学的治疗是平稳控制血糖的重要方法。 对于DPN基于发病机制的治疗已明确指出：对氧化应激增高者，应使用-硫辛酸治疗，旨在清除氧自由基 -硫辛酸的疗效和安全性数据已有证据支持，基于此，建议将-硫辛酸作为糖尿病周围神经病变治疗新策略。,基于发病机制的治疗策略,血糖,DPN,神经元损害,多元醇通路,AGE途径,PKC途径,己糖胺通路,Brownl
3、ee, Nature，2001，414（13）：813-820,高血糖所致细胞损伤的四条信号通路,四条信号通路之间没有明显联系； 抑制信号通路的临床试验未实现治疗突破； 所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即反应性氧化产物（ROS）生成增多,Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820,统一发病机制学说提出,基于以上背景，提出统一机制学说 线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）是高糖介导组织损伤途径激活的主要原因,血糖,DPN,神经元损害,多元醇通路,AGE途径,PKC途径,己糖胺通路,氧 化 应 激,Brownlee, Nature，2001，414
4、（13）：813-820,线粒体超氧化物过度产生激活高血糖所致细胞损伤的四条通路,高糖环境下线粒体呼吸链中 氧自由基生成过多激活4条旁路途径,医学综述，2007，13（10）：761-762,多元醇通路激活神经病变,Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820,AGE途径激活,AGE途径,AGE生成,引发信号转导级联反应,影响细胞黏附和细胞间反应,改变蛋白转运及功能,与RAGE结合,AGE聚积于营养神经的血管壁,血管壁厚度 管腔狭窄,神经缺血缺氧性损害,医学综述，2007，13（10）：761-762,AGE途径激活神经病变,血流异常,血管性渗透,毛细血管 闭塞,
5、血管闭塞,前炎性基因表达,多种作用,高血糖,Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820,PKC途径激活,Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820,己糖胺通路激活神经病变,己糖胺通路,进行性细胞功能障碍,神经细胞生理功能,神经营养支持,致病性细胞因子（TNF-、TGF- 1）表达,神经病变发生,医学综述，2007，13（10）：761-762,己糖胺通路激活神经病变,糖尿病并发症,NAD(P)H 氧化酶,高血糖,过氧化亚硝酸盐,线粒体,硝基酪氨酸,内皮功能不全,黏附分子 促炎因子 细胞因子,多元醇通路 AGE形成 己糖胺通路,硝基
6、酪氨酸,Ceriello and Motz，Arterioscler Thromb Vasc Biol. May 2004,为糖尿病周围神经病变的防治提供了治疗新靶点，如自由基清除和代谢信号通道阻断剂 抗氧化治疗在糖尿病周围神经病变治疗中的作用已日益受到重视 传统抗氧化剂，如维生素E等抗氧化作用较弱，疗效不肯定。需要应用强效抗氧化剂，如-硫辛酸作为治疗药物,统一机制学说带来的启示,奥力宝-强效氧化应激抑制剂,被组织摄取并转变为二氢硫辛酸（DHLA），二者均是强抗氧化剂、,-硫辛酸是代谢性抗氧化剂,既有水溶性又有脂溶性，可深入到细胞中的各个部位抗氧化作用,2008年ADA指南推荐,Ziegler
7、 D. Diabetes Care. 2008;31(Suppl2): S255-S261,清除自由基： 硫辛酸可清除多种自由基，如反应氧簇的OH-、H2O2、1O2和反应氮簇的NO- 、-OONO DHLA则可清除硫辛酸无法清除的自由基，如超氧自由基和ROO-等 螯合金属离子： 金属离子是产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂 ALA螯合金属离子可降低OH-形成 再生其他抗氧化剂： 硫辛酸和DHLA激活体内其他抗氧化剂的代谢循环，形成独特的生物抗氧化剂再生循环网络，维持机体正常的抗氧化剂水平,国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264,-硫辛酸（ALA）的生物学作用,细胞培养
8、证实：-硫辛酸对氧化损伤细胞的恢复效果优于维生素C、维生素E,刘红林等. 中国药物与临床.2005, 5(1):37-38,-硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激 （1）显著优于其他抗氧化剂,-硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激 （2）螯合金属离子、减少自由基生成,金属离子如铁、铜等是体内外产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂, 能催化H2O2 分解产生强毒性的羟自由基(OH-) , 导致组织损伤。 ALA 和其在体内转化的DHLA（二氢硫辛酸） 能够螯合这些金属离子, 降低OH的形成，减少组织损伤。,增加神经内抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）水平1,Diabetes，2000，49：1006-1015
9、,-硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激 （3）再生其他抗氧化剂,*,*,*,国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264,-硫辛酸（ALA） 基于统一机制，针对发病基础环节,国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264,-硫辛酸（ALA）改善微循环 （1）保护血管内皮功能,避免血管内皮遭受氧化应激损伤 降低细胞间黏附分子-1( ICAM21)、血管细胞黏附因子-1(VCAM21) 降低内皮细胞因子、内皮素，缓解内皮功能紊乱,抑制神经外膜细动脉超氧化物形成，后者使血管舒张反应性下降2 调节NO介导的内皮细胞依赖性血管舒张2,1、Diabetes，2000，49：1006
10、-1015 2、 国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264,-硫辛酸（ALA）改善微循环 （2）增加神经营养血管的血流量,国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264 Sekido H , Suzuki T , Jomori T , et al，Biochem Biophys Res Commun ,2004 ,320 :2412248.,-硫辛酸（ALA）改善周围神经功能 （1）纠正神经肽类的缺陷,使神经肽类、神经营养因子、P物质恢复正常 促进神经纤维再生 抑制AGEs诱导的细胞凋亡,1、Diabetes，2000，49：1006-1015 2、 国外医学内分
11、泌学分册，2005,25(4):262-264,ALA显著改善趾末端神经传导速度,-硫辛酸（ALA）改善周围神经功能 （2）加快神经传导速度,*,硫辛酸使糖尿病大鼠Na+-K+-ATP酶活性增加32，接近正常 通过增加Na+-K+-ATP酶活性，使周围神经能量消耗的通路恢复，有利于小神经纤维的传导,Diabetes，2000，49：1006-1015,-硫辛酸（ALA）恢复能量通路 增加Na+-K+-ATP酶活性,mol/g/h,*,临床应用前景,统一发病机制提出氧化应激是糖尿病并发症的基础发病环节，为糖尿病周围神经病变治疗提供了新的治疗方向 -硫辛酸（奥力宝）具有强效抑制氧化应激作用，通过增
12、加神经营养血管的血流量、加快神经传导速度、增加神经Na+_K+_ATP 酶活性等机制改善糖尿病周围神经病变症状 已有多项临床实验证实-硫辛酸（奥力宝）用于治疗糖尿病周围神经病变疗效显著且安全性良好 -硫辛酸（奥力宝）是针对糖尿病周围神经病变的治疗新策略,基础治疗：控制血糖 对因治疗 抗氧化应激：抗氧化剂1，2（奥力宝） 改善神经营养血管障碍 改善代谢 神经修复：神经修复剂（弥可保） 对症治疗：改善临床症状 其他治疗,D. Ziegler,et al. Diabetic Medicine,2004(21) 114121 2005年中国糖尿病防止指南,糖尿病周围神经病变治疗原则,奥力宝通过干预氧化
13、应激过程，减少自由基对血管和神经的损伤而起作用。 各项研究证实：奥力宝 600mg/天，静脉点滴，连续治疗3周，临床疗效显著且安全性良好 奥力宝显著改善DPN的各种症状，尤其是疼痛和烧灼感 奥力宝显著改善NIS 和NIS(LL)评分 SYDNEY研究证实三周治疗可显著提高神经传导速度 在ADA 糖尿病周围神经病变治疗声明中指出，-硫辛酸应作为DPN对因治疗的主要用药，是糖尿病周围神经病变对因治疗的新策略,对因治疗-抗氧化应激,奥力宝基于DPN发病机制，针对病因环节治疗,1、Diabetes，2000，49：1006-1015 2、 国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264,l,促进髓鞘形成物质-磷脂合成,加快突触传递的早期恢复,“,”,恢复被减少的神经传递物质,修复受损伤的神经组织弥可保,3,促进轴浆转运,3,3,7,6,5,4,2,1,总 结,鉴于所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即反应性氧化产物（ROS）生成增多，提出了统一机制学说即线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激） 因糖尿病周围神经病变病因复杂、病程长、病情易反复，故联合用药是目前治疗趋势 抗氧化应激治疗为糖尿病周围神经病变治疗开辟了新的领域,Q & A,Thank You For Your Attention,
