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1、2019/4/23,1,第五章 药物流行病学与药品不良反应监测 Pharmacoepidemiolgy and drugs adverse reactions monitoring,2019/4/23,2,第一节 药物流行病学概述,一、发展背景及过程 两千多年前：我国医药文献中就有药毒同源的记载。 近几十年：真正注意到药品的安全性。 医学史中也记载着多次由药物造成致病、致残、 致死的事件，给人们留下了沉痛教训。,2019/4/23,3,1. 震惊世界的“反应停事件” 60年代初期，德国、加拿大、日本、欧洲、澳洲、南美洲等17国的妊娠妇女用沙立度胺（Thalidomide）即反应停治疗妊娠呕吐造
2、成畸形婴儿，全部长骨缺损，如无臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德6000例，日1000例,2019/4/23,4,2019/4/23,5,2019/4/23,6,2019/4/23,7,2. 美国： 30年代：磺胺酏（yi)剂引起肾功能衰竭致107人死亡； 1937年田纳西Massengill公司用二甘醇 （Diethyleneglycol）代替乙醇和糖制备磺胺酏 剂，服药后致107例死亡，尸检表明肾脏严重损 害，死于尿毒症，主要是二甘醇在体内经氧化 代谢成草酸致肾损害所致。,2019/4/23,8,2.美国,40年代初：数千例婴儿晶体后纤维增生症而失明。 经流行病学研究，
3、查明该病与早产儿 吸入高浓度的氧有关系。以后减低氧 的浓度即减少了此病的发生。,2019/4/23,9,2. 美国： 50年代初：孕激素（黄体酮、安宫黄体酮）与女婴外生 殖器男性化药害。 1950年美霍普金斯大学医 院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴、 女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人。 直到青春期时女性特征明显，手术探查发 现，内分泌系统为女性。经流行病学调查发 现，600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用 过孕激素保胎有关。,2019/4/23,10,2. 美国： 1955年：脊髓灰质炎疫苗病毒灭活不完全引起上 百例麻痹型脊髓灰质炎。,2019/4/23,11,3. 日本： 60年代末
4、，氯碘羟喹（Clioquinol）致11000多人亚急性脊髓视神经病（SMON）。早在1933年，日本利用氯碘羟喹治疗阿米巴药上市，后又发现本品可治疗与预防旅行者腹泻。60年代末70年代初出现许多亚急性脊髓视神经病，严重者失明。1967年日政府成立专门委员会（药理学，神经药理学，神经病学，流行病学，统计学等专家64人）进行流行病等调查，弄清氯碘羟喹与SMON因果关系。前后11000人受害、死亡数百人，最后制药企业赔偿1195亿日元。,2019/4/23,12,4.,德国：1884年接种天花疫苗因污染人血引起200例肝炎。 北美和南美：1944年因接种黄热病疫苗发生数百例肝炎。,2019/4/2
5、3,13,70年代80年代：温州市用四咪唑 （Tetramizole）引发迟发性脑 病。此病在温州市流行20多 年，原因不明“脑炎”数百例， 全国其他11个省市也报告了四 咪唑和左旋米唑引起“脑 炎”300多例，经调查引起迟发 性脑炎发病率（4.58/百万） 虽不算高，但可致残致死， 1982年国家卫生部宣布淘汰四 咪唑后“脑炎”发病率急剧下降。,5.中国,2019/4/23,14,90年代：据统计，我国由于药物致聋、致哑儿童 达180余万人 药物致耳聋占60，约100 万人并每年以24万递增。 原因主要是抗生素致聋，氨基甙素（包 括庆大霉素，卡那霉素等）占80。新 霉素滴耳，冲洗伤口也可致耳
6、聋，红霉 素，万古霉素，多粘菌素B，阿斯匹林等 均可发生耳毒性。,5.中国,2019/4/23,15,随着药物品种现数量的不断增加，药物评价与药事管理发展成为需要 1956年瑞典首先开设以了临床药理专业。经过20多年的努力。临床药理学已成为一门成熟的专业。其主要职能之一是监测药物不良反应 1983年英国药物研究中心提出了药物流行病学,2019/4/23,16,二、药物流行病学的定义,药物流行病学是研究人群药物的应用及效果，为安全、有效、经济、合理地进行药物治疗提供依据。 研究对象是人群。,2019/4/23,17,三、药物流行病学的主要任务 1. 新药上市前研究 （premarketing s
7、tudies of new drug) 临床前药理：研究目的是阐明药物作用的靶器官、主要药理作用、对机体重要系统的影响、代谢规律。 临床前毒理：研究提供药物的安全剂量范围、药物毒性作用的靶器官及毒性的可逆性。,2019/4/23,18,新药临床研究（试验） 我国目前分三期 期临床试验：包括药物耐受试验和人体初步药代动力学。 期临床试验：分为随机对照试验和扩大临床试验 阶段 临床试验：期相当国际上的期，在新药上市后的试产期内进一步考察该新药的疗效、不良反应和适应症。 这些研究也是药政管理管理部门批准药物试产的科学依据之一。,2019/4/23,19,New Drug Development Ti
8、meline,Pre-Clinical Testing, Research & Development,Clinical Research & Development,NDA Review,Post-Marketing Surveillance,Range: 1-3 years Average: 18 months Initial Synthesis Animal Testing,Range: 2-10 years Average: 5 years,Range: 2 months-7 years Average: 24 months,Adverse Reaction Reporting Sur
9、veys/ Sampling/ Testing Inspections,Phase 1,Phase 2,Short Term,Long-Term,Phase 3,30-Day Safety Review,NDA Submitted,NDA Approved,FDA Time,Industry Time,Source: FDA,2019/4/23,20,Clinical testing on human beings,Phase I (healthy volunteers) 20-80 subjects Goal Identify most common adverse effects Iden
10、tify safe dosage range Absorption, distribution, metabolization, excretion, duration in humans,FDA/Institutional Review Board (IRB) Involved,2019/4/23,21,Clinical testing on human beings,Phase II 100-300 patients Goal Establish safety and efficacy of substance in patients with disease or condition,F
11、DA/IRB involved,2019/4/23,22,Clinical testing on human beings,Phase III 1,000-3,000 patient volunteers Goal Establish safety and efficacy in a larger patient population,FDA/IRB involved,2019/4/23,23,2 药物不良反应监测 欧洲国家称上市后药物监测，以1964年英国黄卡制度的问世面而诞生。,2019/4/23,24,黄卡系统（Yellow Card Ststem） 自1961年“反应停”事件后，英国于
12、1963年设立药品安全委员会。1964年以来实行ADR自发呈报制度即黄卡系统，采用黄色卡片以提高医务人员对ADR的警惕性。 黄卡发至全国医院及开业医师，以此作为药品上市后监测一种手段。药厂在法律上有义务将有关药物的任何不良反应上报CSM，对老药报严重的、罕见的不良反应，对新药要求报所有不良反应，对同时服用多种药无法确定何药为可疑药时，所有药都填上，并经专家评定，决定对报告取舍，有意义的报告储存电脑。重要的结论经小组委员会（Subcommittee）讨论，主席签字以“ADR专辑”通报全国。,2019/4/23,25,3 药物利用研究 4 药物有利作用研究 5 药物经济学研究,2019/4/23,
13、26,四、药物流行病学的主要研究方法 一般上市前的研究常用实验性研究，上市后的研究常用观察性研究。,2019/4/23,27,五、药物流行病学的应用,1.快速发现用药人群中出现的不良反应。 2.为人群挑选和推荐经过科学评价的药品。 3.使药品上市后监测方法规范化和实用化。 4.研制药物不良反应因果关系判断流程。 5.研究处方药的决策因素。 6.对常见病用药重点研究，推动合理用药。 7.促使人群合理使用抗生素，控制病原菌耐药性研究。,2019/4/23,28,第二节 药物不良反应和药源性疾病的定义和分类,一、药物不良反应的严重性 据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下： （1）住院病人：1
14、0%20%； （2）住院病人因药物不良反应死亡者： 0.24%2.9%； （3）因药物不良反应而住院的病人： 0.3%5.0%。,2019/4/23,29,药物不良反应发生频率通常如何表示？ 国际医学科学组织委员会（Counsil for International Organization of Medical Sciences ，简称CIOMS）推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率： 十分常见（10%）， 常见（1%，10%）， 偶见（0.1%，1%）， 罕见（0.01%，0.1%）， 十分罕见（0.01%）。,2019/4/23,30,药物不良反应：按照WHO国际药物监测合作中
15、心的规定，药物不良反应（adverse drug reactions,简称ADR）系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应,二、药物不良反应与药源性疾病的定义,2019/4/23,31,药源性疾病：,由药物诱发而出现的人体某个或几个组织器官功能性改变或器质性损害，并且均有典型的临床症状，故亦称其为药物诱发性疾病（Drug-induced Discases)。 它的发生与发展与近几十年化学药物种类日益增多，用量不断扩大，有着密切的关系。众所周知，在我国建国初期，固定性药疹极为罕见，随着磺胺类
16、药物的大量应用，至70年代此型药疹已成常见多发病；过敏性休克在50年代也不多见，自青霉素等抗生素普遍应用后已属临床常见危象之一。链霉素与庆大霉素引起的中毒性耳聋，则更为严重，由于是选择性地损害内耳的位听神经（耳蜗与前庭），致使患者变为终身残废。,2019/4/23,32,ADR所涉及的表现 1.药物的副作用（Side effects） 2.药物的毒性作用（Toxic effects） 3.药物的后遗反应（Secondary effects） 4.变态反应（Allergic reaction） 5.特异质反应（Idiosyncratic reaction） 6.药物依赖性（Drug dependence） 7.药物所致双重感染（superinfection） 8.药物的三致作用 致癌作用（Carcinogenic effect） 致畸作用（Teratogenic effect） 致突变作用（Mutagenicity）,2019/4/23,33,二、药品不良反应传统分类
