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1、第15章 治疗神经退行性疾病药,Chapter 15 Drugs used for Neurodegenerative Diseases,是一类慢性、进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。主要疾病包括： 帕金森病（Parkinsons disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD） 亨廷顿病(Huntington disease，HD) 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。,中枢神经系统退行性疾病,又称震颤麻痹，是一种由锥体外系功能紊乱引起的慢性、进行性中枢神经系统退行性疾病。,帕金森病(P
2、arkinsons disease，PD),PD典型临床症状:静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调，重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。,第一节 抗帕金森病药,历史 1817年，由英国人James Parkinson首次报道 1953年，确定病变部位在黑质和纹状体 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关 1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果,James C. Parkinson,律师,教父,演员,PD的多巴胺学说,出现PD的症状,（）,（+）,DA通路,Ach通路,帕金森病的病因学说,PD,帕金森病的病因学说,PD患者黑质病变DA合
3、成减少纹状体内DA含量降低造成黑质纹状体通路DA能神经功能减弱胆碱能神经功能相对占优势因而导致PD的肌张力增高等症状。该学说通过应用胆碱能受体阻断药及补充脑内DA治疗PD获效得到证实。,氧化应激自由基学说,黑质中DA神经元变性、减少的原因可能氧化应激有关 在氧化应激状态下，DA通过MAO-B的催化，生成大量的自由基（H2O2、超氧阴离子或羟自由基） 促进神经膜类脂的氧化破坏DA神经细胞膜功能。 而正常情况下黑质线粒体中抗氧化物（谷胱甘肽等），在PD时消失，则无法清除自由基.,患病！,治疗方案,胆碱受体阻断药; 补充脑内DA治疗; 阻滞自由基形成，抑制单胺氧化酶-B（MAO-B)，减缓神经元的损
4、伤。,一、 拟多巴胺药,左旋多巴 Levodopa 脑内神经递质DA，不易透过BBB，故补充脑内DA，不能直接用DA，而应用Levodopa Levodopa（L-dopa）是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。,多巴胺神经元及递质合成,在多巴胺能神经元,在肾上腺能神经元,【体内过程】,口服后在小肠经主动转运系统被迅速吸收，t1/2为13h。胃排空延缓、胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。 95以上的L-dopa在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧，再经过首过消除效应，只有1的原形药物到达脑循环。外周脱羧酶抑制剂可显著增加原形药物通过
5、血脑屏障而进入脑内。,【药理作用及作用机制】,L-dopa治疗PD的作用机理是其在脑内转变成DA、补充了纹状体中DA的不足。 L-dopa容易通过血脑屏障进入脑组织，在脱羧酶的作用下生成DA，发挥其药理作用。,【临床应用】,L-dopa用于治疗各类型PD病人: (1) 首先改善运动障碍和肌肉强直; (2) 然后改善震颤； (3) 对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，但对痴呆症状不易改善。 (4) 对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效，因吩噻嗪类药物阻断中枢DA受体，使DA无法发挥作用。,【作用特点】,起效慢，用药23周后才出现症状、体征的改善， 16个月后才获得最大疗效； 对轻症及年
6、轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。,疗效评价 应用L-dopa治疗的早期，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度。 服药6年后，约半数病人失效，只有25病人仍可获得良好效果。 据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。,【不良反应】,1、早期反应 胃肠道反应：出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，继续治疗可耐受。 心血管反应：部分病人可出现轻度体位性低血压，少数病人出现心律不齐。,2、长期反应 精神症状：引起幻觉、妄想、幻视、焦虑、恶梦和情感抑郁等。 运动过多症(hyperkinesia)：在治疗初期出现包括面舌抽搐、怪相、摇头及四肢作各种各
7、样的摇摆运动。（与服药后纹状体内DA浓度过高，DA受体过度兴奋有关）,“开-关”现象(on-off phenomena)：即病人表现正常(开)，而后又出现PD症状(关)，两种现象可交替出现。 原因：与PD的发展导致多巴胺的贮存能力下降有关 合用AADC抑制药或加用MAO抑制药（司来吉兰）、调整左旋多巴的给药方案，可减轻症状波动,【药物相互作用】,1、维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶可增强外周组织脱羧酶的活性使DA生成增多，副作用加重。 2、抗精神病药阻断DA受体 利舍平耗竭中枢DA 都可产生类似震颤麻痹的症状致药源性PD 不宜合用。,左旋多巴增效药,(1) AADC抑制药; (2) 不能通过血脑屏
8、障; (3) 与L-dopa合用时可减少L-dopa在外周组织的脱羧作用使较多的L-dopa到达黑质-纹状体而发挥作用提高L-dopa的疗效。,卡比多巴 Carbidopa,疗效评价 两药合用的优点如下： 减少L-dopa用量； 明显减轻或防止L-dopa的毒副作用； 治疗开始时能缩短达到疗效的时间。 与L-dopa合用时的固定剂量比值为1:10. 单独应用carbidopa无治疗作用。,苄丝肼（Benserazide） 作用与carbidopa相似。 司来吉兰（Selegiline） 是选择性极高的MAO-B抑制剂 选择性抑制纹状体中的DA降解DA ； 增强L-dopa的疗效可消除L-dop
9、a所致“开-关”现象。 有抗氧化作用阻滞OH-自由基形成保护黑质DA神经元延缓PD症状的发展。,二、 中枢抗胆碱药,在L-dopa问世前，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的药物，目前已降为次要位置。 (1) 对由于副作用或禁忌症不能耐受L-dopa以及L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效。 (2) 与L-dopa合用，可增强疗效。 (3) 对抗精神病药引起的PD也有效。,苯海索（Benzhexol） 又称安坦(artane) 口服易从胃肠道吸收。减弱黑质纹状体通路中ACh的作用抗震颤效果好，可改善运动障碍和肌肉强直。对运动迟缓的疗效较差。 对外周抗胆碱作用为阿托品的1/31/10 不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。 苯扎托品 Benzatropine 又称苄托品，作用与安坦相似。,三、多巴胺释放促进剂,金刚烷胺 提高黑质DA神经元活性，促进纹状体神经末梢释放DA，并促进DA合成，减少DA的再摄取，增高纹状体DA浓度。 与安坦合用治疗早期或轻度患者，中度以上患者应与左旋多巴制剂合用,四、多巴胺受体激动剂,溴隐亭 直接激活DA受体，用于左旋多巴无效者 清除自由基，保护神经功能 胃肠道吸收较好、疗效迅速、无脑内蓄积作用,思考题,左旋多巴与卡比多巴的药理作用有何不同？临床上联合应用两者治疗帕金森病有何好处？,
