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1、浙江爱生药业,国药准字 H20031099,琪 宁,（黄体酮胶丸）, 四类新药, 全国首家生产, 国家医保乙类,4,目 录,特点 药效学研究 临床应用 用法与用量 临床报告 不良反应的预防 与同类产品的比较,5,1. 纯天然，非衍生： 黄体酮由黄姜、穿地龙等植物根茎提取 黄体酮化学结构与人体卵巢分泌的黄体酮完全相同，为生理性黄体酮 可安全用于黄体功能不足的功血、不孕、先兆流产、多囊卵巢、人工授精等 2. 法国专利，美国FDA认可，中国纳入临床用药指南： 琪宁与法国的黄体酮胶丸具有生物等效性 黄体酮胶丸于1966年在法国获得专利 黄体酮胶丸于1998年获得美国FDA认可 将琪宁纳入绝经过渡期和绝
2、经后期激素补充治疗临床应用指南（2009版），并作为第一首选药物,特 点,黄 姜,穿地龙,6,3. 纳米技术，无需注射： 黄体酮不溶于水用传统方法制备的黄体酮口服制剂不吸收口服后无效临床上一直使用油性注射剂 注射剂： 需要连续多次注射 吸收慢，疼痛时间长 病人难以坚持治疗 琪宁：口服制剂 现代纳米技术：微粉化 生物利用度为注射剂的10% 口服100mg 肌肉注射10mg,特 点,7,1. 安全性： 小鼠灌胃的LD50为6.2869g/kg 相当于临床用量的388倍 2. 与黄体酮注射液的比较研究 口服200mg 肌注50mg油溶液 每天一次，共2天,药 学 研 究,8,药 学 研 究,结论：
3、临床单剂量:口服100mg比肌注10mgCmax高(8.62.9)，所以临床上口服100mg的副作用比肌注10mg大。 口服比肌注Tmax出现较快(2.58.7)，口服起效更快。 同剂量口服比肌注的相对生物利用度低得多，约为其的10% (21.9254.6) ，所以口服100mg与肌注10mg等效,9,3. 进食影响： 禁食条件 非禁食条件 Cmax(ng/ml) 13.4 3.6 69.531.0* Tmax(h) 2.7 2.2 3.1 2.7 AUC0-24（ng.h/mL） 91.511.8 182.538.9*,药 学 研 究,结论：和食物一起服用微粒化黄体酮： 不改变达峰时间 明显
4、增加血液中孕酮峰值水平（5倍） 提高生物利用度（2倍） 故按照安全有效的原则，推荐在禁食条件下服用。,10,4. 吸收： Tmax约为3小时 半衰期为18.33.5小时，药效持续12小时以上 口服200mg/天，5天后血孕酮可达正常月经妇女黄体期孕酮峰值水平，口服300mg/天，5天后血孕酮可达正常早孕期孕酮峰值水平 5. 分布： 大约有9699的黄体酮与血清蛋白结合 5054与血清白蛋白结合 4348%与载体蛋白结合 6. 代谢： 黄体酮主要通过肝脏代谢，大部分代谢为孕烷二醇和孕烷醇酮 7. 排泄： 孕烷二醇和孕烷醇酮与葡萄糖醛酸及硫酸盐结合，随胆汁和尿液排出 随胆汁排泄的黄体酮代谢物进入肠
5、肝循环或者随粪便排出,药 学 研 究,11,1. 帮助妊娠： 补充体内黄体酮不足，适用于先兆流产、习惯性流产、早产、IVF等 动物实验未发现对胎儿有不良影响 孕妇试验证明不会增加胎儿畸形 妊娠期妇女服用黄体酮胶丸没有胎儿死亡的报道 2. 黄体功能不足引起的不孕不育症： 黄体酮增补疗法： 应用广泛 不论何种病因，凡查到黄体中期孕酮值低，内膜活体组织检查分泌相欠佳或经临床观察确认为黄体功能不足者多可使用,临 床 应 用,3. 子宫内膜异位症及子宫内膜增生：,临 床 应 用,结果分析：子宫内膜增生发生率： 单用雌激素组是联用组的10倍 联用组与安慰剂组相似 性激素疗法：长期使用黄体酮 抑制排卵 使异
6、位或增生的子宫内膜组织萎缩,单用雌激素组：倍美力0.625mg /天 联用组：倍美力0.625mg+黄体酮胶丸200mg /天,13,4. 治疗更年期综合症及骨质疏松症： 黄体酮增加骨钙素的含量 黄体酮直接参与骨钙素生成的调节 黄体酮增加骨钙素mRNA的表达，从基因水平调节骨钙素的合成 临床观察已发现，孕激素可有效地防止绝经后骨的丢失 脂质代谢和心血管功能均能得到改善 5. 治疗功能失调性子宫出血： 转化内膜，抗雌激素 适用于青春期功血、更年期功血及黄体功能不全或黄体萎缩不全引起的出血,临 床 应 用,14,6、闭经： 雌孕激素周期序贯或孕激素周期治疗 适用于治疗各种原因引起的闭经（不包括生殖
7、道和子宫异常），还可用于闭经的辅助性诊断。 7. 治疗痛经、经前期综合症： 黄体酮在肠道和肝脏代谢产生的高比率的5/5-孕烯酮醇，对治疗经前期紧张综合症有效 8. 用于清除药流后的宫腔残留物： 药物性刮宫原理：使子宫内膜转变为分泌相，同时也软化了机化坚韧的残留物，增加了子宫平滑肌的敏感性。停药后，造成人为血孕激素水平下降，这时内膜规则剥脱而止血，同时将宫腔残留组织或血块一并排出。,临 床 应 用,15,9. 高黄体酮避孕药可预防子宫癌及治疗子宫内膜癌：,组别 患子宫癌概率 H高-C低 1 H低-C高 2 H低-C低 1.6 不用避孕药 3 H高-C高 1,临 床 应 用,结论: 高黄体酮避孕药
8、可预防子宫癌及子宫内膜癌，大剂量可使分化良好的子宫内膜癌细胞退变及乳腺癌组织萎缩坏死,16,小结：孕激素是伴随女人一生的关键激素,孕激素是正常月经的必要激素 哪个月缺乏激素，哪个月就需要用 长期缺乏孕激素，子宫内膜癌的风险增加！ 因此，孕激素是保护女人的激素。,临 床 应 用,17,临床报告,1、题目： 琪宁两个剂量组对孕激素的影响 中国实用妇科与产科杂志 研究单位： 1.中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院 2.广东省中山市小榄人民医院妇产科 方法： 病例数：孕激素缺乏的患者共58例，其中： 绝经相关问题28例（围绝经期无排卵月经失调22例，卵巢早衰6例） 多囊性卵巢综合征无排卵月经失
9、调30例 随机被分为两组：琪宁300mg或200mg组，各29例。,18,临床报告,用药方法： 300mg组连续应用10天，200mg组连续应用12天 对雌二醇水平低于80pg/ml，盆腔超声显示子宫内膜较薄的患者，同时每日加用戊酸雌二醇1mg，两组分别有11例和9例加用了戊酸雌二醇。 观察指标： 血清孕酮（P） 基础体温（BBT） 撤血情况 不良反应和肝肾功能（ALT、CR、TBIL）,19,临床报告,结果： 血清孕酮：口服300mg、200mg琪宁后血清孕酮水平均有显著升高，分别为71.8041.49nmol/L和42.0520.25nmol/L，两组之间差异有显著性（P 0.05） 基础
10、体温：服药期间基础体温比用药前高约0.20.3，300mg组达峰值比200mg组约早3天 撤血： 撤血率：共41例患者出现撤药性出血，平均撤血率70.7%，300mg、200mg组分别为79.3%和62.1%，两组无显著性差异。34例撤血量同正常月经量，7例血量少。 撤血天数：平均5.932.69天（214天）。300mg组6.132.56天，200mg组5.632.85天，两组比较差异无显著性 提前撤血：11例患者提前撤血，这些患者服药最后一天测得的血清孕酮水平相对于正常撤血患者偏高，而雌二醇水平偏低，故考虑提前撤血可能与雌、孕激素的比例有关,20,临床报告,不良反应： 药物不良反应主要表现
11、为头晕和乳胀，头晕发生率均为10.3%，乳胀发生率分别为17.2%（300mg组）和3.33% （200mg组） 用药前肝肾功能正常，用药后无改变 结论： 口服琪宁300mg和200mg均可以明显升高血清孕酮水平，300mg组的孕激素作用比200mg强，但乳胀反应的发生比后者多 可根据临床不同情况，选择每天300mg或200mg琪宁，连续服用1012天 注：中国妇女正常月经周期中黄体期孕酮最高值为50.41nmol/L （肖碧莲 张旭玲 颜文清等.41名中国妇女正常月经周期的生殖激素变化.中华医学杂志,1984,64(12):728-731. ）,21,临床报告,2、题目：琪宁两个剂量组对绝经
12、后妇女孕激素的影响 摘自妇科内分泌及计划生育临床新进展 研究单位：青岛协合妇产医院 方法：选择绝经后妇女24例，年龄（46.253.88岁） 分组： A组：12例，琪宁100mg/日，12d，一日1次 B组：12例，琪宁200mg/日，12d ，一日1次 对照组：13例，生育期年龄妇女（33.543.38岁），不用药 检测：于用药前及用药后第6、12天晨8时空腹抽取静脉血测P（孕酮）浓度。对照组于月经第2224天空腹测P浓度,22,临床报告,用药前后P的浓度（ng/ml）,注：:用药前后比较，P0.05 :用药6d(或12d)，A组与B组比较，P0.05 ：用药12d，A组（或B组）与对照组比
13、较，P0.05,23,临床报告,结果： B组P浓度明显高于A组（P0.01） 两组用药后6天与12天P无明显差异（P0.05） 200mg/日不能达到正常生育期妇女月经黄体酮期的孕酮水平，可能与剂量和日用药次数有关 结论： 琪宁可明显增加体内血清黄体酮浓度 血清孕酮浓度与用药剂量呈正相关 琪宁在体内代谢无蓄积作用,24,临床报告,3、题目：先兆流产保胎治疗130例结局分析 摘自中国实用妇科与产科杂志 研究单位：山东济宁医学院附属医院 治疗方法： 绝对卧床休息至阴道流血停止后1周，禁止性生活 给予琪宁（黄体酮胶丸）口服 ，一次200mg，2次/天。 给予维生素E、叶酸及中药辅助治疗。 12周后复
14、查超声，定期产前检查直至分娩。 心理护理。,25,临床报告,结果 表1 两组妊娠期及分娩期并发症比较130例【例（%）】,妊娠期及分娩期并发症：两组发生早产、妊娠期高血压、前置胎盘、胎盘早剥、胎盘早破、产后出血方面差异无统计学意义（P0.05）,26,临床报告,表2 两组新生儿不良结局比较【例（%）】,新生儿不良结局：两组新生儿死亡、窒息、畸形、足月低体重儿、巨大儿发生情况比较无统计学意义（P0.05）,讨论： 我院2007年1月至6月共有162例先兆流产患者就诊，保胎成功并于我院分娩的孕妇为130例，保胎成功率为80.2%。对于非胚胎自身原因引起的先兆流产，若能及时就诊并给予积极的保胎治疗，
15、孕妇大多可以继续妊娠至分娩。,27,临床报告,4、题目：口服黄体酮在黄体支持中的作用 摘自中国妇幼保健 研究单位：天津医科大学总医院妇产科生殖医学中心 分组与治疗方法： 1、采用随机分组病例对照研究，对10例非子宫性闭经患者，均在停经45天以上测定血E2、P和HCG排除妊娠后，给予口服黄体酮胶丸琪宁治疗（100mg，bid），一周后诊刮并送病理。 2、将监测排卵指导受孕和则I的患者120例，按黄体支持的不同方法随机分为4组： A组：肌注HCG，2000u，im,隔天一次，6d B组：肌注黄体酮，20mg，im，每天一次，14d C组：口服黄体酮胶丸，100mg，bid，14d D组：空白对照，
16、不予任何黄体支持。 所有患者均在TVS监测排卵后开始黄体支持，在排卵后一周来院测定血E2fDP水平。,28,临床报告,结果 1、口服琪宁1周后子宫内膜病理学改变 不同内膜转化组血E2、P激素水平比较,10例闭经患者口服黄体酮胶丸1周后子宫内膜活检，其中有6例子宫内膜呈分泌期改变，4例为增生期子宫内膜。 分泌期子宫内膜组患者的血E2水平较增殖期组高(p=0.001），差异有显著性；而P水平比较差异无显著性（p0.05）。,2、不同黄体支持组各项指标比较,临床报告,E2水平比较：4组患者排卵后1周血E2水平比较，差异无显著性（p0.05） P水平比较：A、B、C三组之间比较差异无显著性（p0.05）；A、B、C三组与对照组比较，均有显著性差异（p0.
