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1、耐药环境下社区呼吸道感染 抗菌药物的合理应用 南京东南大学附属中大医院 林勇 教授,瓦塔和蒸汽机,美国国家科学院医学委员会第一任主席 Dr. Walsh McDermott,20世纪抗菌药物的诞生如同18世纪瓦塔发明蒸汽机一样，意义重大,Infectious Diseases Society of America(IDSA).Clinical Infectious Diseases 2011;52(S5):S397S428.,应用抗菌药物能够降低患者死亡率,Infectious Diseases Society of America(IDSA).Clinical Infectious Dise
2、ases 2011;52(S5):S397S428.,应用抗菌药物能够显著降低患者死亡率，最高可达75%,抗菌药物不合理使用导致耐药菌株产生,抗菌药物不合理使用导致耐药菌株产生，导致恶性循环,马小军。中国医学论坛报。2011.4.14,Enterococcus faecium(屎肠球菌),Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumannii(鲍曼不动杆菌),Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌),Enterobacter species(肠杆菌),在全球范围
3、内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,Pena et al. Antimocrob Agents Chemother.1998;42:53-8,头孢菌素用量与产EBSL菌株的产生具有密切的相关性,亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性高,Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2920-2925.,耐药菌感染显著增加患者死亡率,患者百分比(%),Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22,一项回顾性队列研
4、究，评估MDR铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响,P=0.003,P0.001,合理使用抗菌药物势在必行,合理使用抗菌药物的重要性,抗菌药物使用不当，不仅给患者带来痛苦，而且还导致耐药菌增加如超级细菌的出现就与抗生素滥用确有一定因果关系。大量耐药菌的产生，使难治性感染越来越多、治疗感染性疾病的费用也越来越高,个体化给药 每一种药物与每一位患者间的“适配度” 5R原则：Right Drug to the Right Patient in the Right Dose by the Right Route at the Right Time (按正确的途径在恰当的时间对适当的病人按正确的剂量使
5、用正确的药物),合理用药的一般原则和个体化,社区下呼吸道感染的优化治疗,目标 尽量好的临床疗效：起效快，疗程短 尽量高细菌清除率：复发少，稳定期长 尽量低的非期望作用：不良反应少，附加损害低 尽量优的药物经济学效果：成本-效果，成本-效益，成本-效用 依据 病原体-宿主-药物-社会 参考 指南，所在地区病原体分布和药敏 实施 临床路径,社区呼吸道感染患者，指南主要推荐-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、呼吸喹诺酮类,我国社区呼吸道感染常用抗菌药物种类,呼吸病学分会。中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.,临床疗效,安全性,抗菌作用,抗菌 药物,病原体,患者,感染,耐药性,
6、抵抗力,1,2,3,合理应用抗菌药物需关注的药理基础理论,了解抗菌药物特点合理选择抗菌药物 抗菌作用 PK/PD 参考说明书适应症及指南推荐 兼顾特殊人群用药安全性和经济学特性,抗菌药物三角理论,杨帆。中国急救医学。2011年第8期第673页-676页。,头孢菌素类抗菌作用特点,汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版,第一代头孢菌素,汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版,主要作用于需氧革兰阳性球菌，包括甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌，但甲氧西林耐药葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌和肠球菌属对其耐药 适用于敏感菌导致的感染 如头孢唑啉
7、、头孢拉啶,第二代头孢菌素,对G+菌的作用与第一代头孢菌素相仿或略差 对G-菌的作用则强于第一代者，但较第三代差，对某些肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等G-杆菌的抗菌活性仍弱 除头孢孟多外第二代头孢菌素对多数内酰胺酶稳定 适用于敏感菌导致的感染 如头孢呋辛、头孢克洛,汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版,第三代头孢菌素,第三代头孢菌素中的注射用品种如头孢噻肟、头孢曲松对G+菌的作用不及第一代头孢菌素；对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等G-杆菌有强大抗菌作用 具有抗假单胞菌属作用的品种如头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺对G+球菌作用较差，对革兰阴性杆菌的作用则与其他第三代头孢菌素相仿
8、，对铜绿假单胞菌具高度抗菌活性 用于重症耐药G-杆菌感染，特别是威胁生命的严重G-杆菌感染,汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版,第四代头孢菌素,对G-杆菌具有强大抗菌作用，包括对铜绿假单胞菌具良好抗菌作用；对第三代头孢菌素呈现耐药的肠杆菌属细菌可呈现敏感。对G+球菌作用强于第三代头孢菌素 对广谱内酰胺酶及染色体介导的Bush I 组内酰胺酶的稳定优于第三代头孢菌素 主要用于产I类-内酰胺酶的耐药菌引起的中度和重度感染,汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版,-内酰胺酶抑制剂合剂抗菌作用特点,酶抑制剂本身为-内酰胺类抗生素，但抗菌作用差 通过酶
9、抑制作用使抗菌谱扩大、抗菌作用增强 仅对产内酰胺酶耐药细菌增强抗菌作用 适用于由于产酶耐药菌感染及混合感染,汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版,新大环内酯类,大环内酯类抗菌作用特点,旧大环内酯类,对需氧G+、G-、弯曲菌属和厌氧球菌有效 对军团菌、支原体、衣原体、脲原体等亦具有良好作用 适用于上述病原体所致的URTI、LRTI、SSTI等,对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌抗菌活性增强，对支原体、衣原体等不典型病原体的作用也明显增强 吸收趋完全，半衰期长，消化道等不良反应明显减少 适用于流感杆菌、卡他莫拉菌所致的LRTI，免疫缺陷者分枝杆菌、弓形体等感染,汪复等主编
10、。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版,氨基糖苷类抗菌作用特点,主要作用于肠杆菌科、铜绿假单胞菌、不动杆菌等 对葡萄球菌具有一定的抗菌活性，对肺炎链球菌及链球菌作用差 某些品种对结核分枝杆菌具有良好的抗菌活性 对厌氧菌无效 不宜作为一线药物应用，尤其是门诊呼吸道感染,汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版,氟喹诺酮类抗菌作用特点,抗菌谱广，对需氧G+菌和G-菌均具良好抗菌作用。除莫西沙星等少数新品种外，脆弱拟杆菌等厌氧菌对喹诺酮类多数耐药 可广泛分布至各种组织中，但在唾液、前列腺液、脑脊液中的浓度较血浓度为低 一些氟喹诺酮类新品种如莫西沙星等对肺炎链球菌和
11、链球菌属等细菌的抗菌活性增强，并可覆盖支原体属、衣原体属等不典型病原体，因此可作为治疗院外获得性呼吸道感染选用药物之一,汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版,常用药物抗菌活性比较,常用抗菌药物根据PK/PD分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,浓度依赖性,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与和细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2 较长,氨基糖苷类、 氟喹诺酮类等,多数-内酰胺类、 大环内酯类等,阿奇霉素、四环素类等,主要参数 TMIC和AUCMIC,主要参数 AUC/MIC,主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MI
12、C,汪复主编。实用抗感染治疗学。2005年版。,时间依赖性抗菌药物,汪复等。实用抗感染治疗学。2005版 Dominguez Mc et al. J Antimicrob Chemother.2001;47(4):391,每68h给药1次，尽量延长血药浓度超过MIC的时间 使24h内血药浓度高于致病菌的MIC时间(TMIC) 至少达到40-50%,血清药物浓度为MIC值的4-5倍时，杀菌作用即处于饱和状态 增加剂量不能改善疗效,血液浓度(mg/L),1,10,0,24,12,时间(h),MIC,T MIC,亚MIC浓度,PAE,时间依赖性抗菌药物使用原则,该类药物的使用原则是缩短用药间隔时间，
13、每次足量，多次给药才能达到有效杀死细菌，减少耐药性产生,汪复等。实用抗感染治疗学。2005版 梁建敏。医学信息.2009;22(2):7-9,如：克林霉素和头孢菌素类每日1次的给药方法明显不符合该类药物的药代动力学规律，不符合用药原则,与时间有关，但抗菌活性持续 时间较长的抗菌药物使用原则,汪复等。实用抗感染治疗学。2005版 王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。,各种抗菌药物的PAE(小时),罗红霉素和阿奇霉素的半衰期较长，还具有较长的抗菌后效应(PAE)， PAE与剂量呈明显的依赖 罗红霉素150 mg口服、每日3次和阿奇霉素500 mg、每日2次，明显给药剂量
14、过大，不符合该类药物的药代动力学规律， 不但造成浪费，也增加不良反应,浓度依赖性抗菌药物使用原则,该类药物呈浓度依赖性，且具有明显的抗生素后效应(PAE)，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相关,Cmax/MIC比率达8-10时细菌清除率可达90%以上,王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。,多次给药血清浓度不会低于前次给药的峰峰浓度,该类药物的药效动力学特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法,根据氟喹诺酮类药物的PK/PD特征，理想的给药方案是每日剂量单次给药，以达到最高的血浆Cmax和AUC0-24 莫西沙星一天一次，给药
15、方便，确保疗效 目前国内左氧氟沙星采用400mg/日的剂量对肺炎链球菌及G-杆菌均不能获得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC，且易导致耐药突变菌株的选择性增殖和流行 IDSA(2007版)CAP将左氧氟沙星剂量提升至750mg，仍作为治疗CAP的一线药物之一,Mandell LA et al. Clinical Infectious Diseases. 2007;44:S27-44,莫西沙星对左氧耐药菌株仍然有效,左氧氟沙星以parC为首要靶点，筛选出parC突变菌株 莫西沙星以gyrA为首要靶点，同时作用于gyrA和parC parC突变株对拜复乐MIC99影响不大*,王睿等。临床抗感染
16、药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。,* parC是接种于左氧氟沙星琼脂中，突变窗筛选出。parC菌株对左氧氟沙星的MIC99高达1.7。对左氧氟沙星的耐药性增加。然而，对莫西沙星的MIC99值差异不大，故拜复乐仍对耐左氧氟沙星的parC菌株保持敏感。,莫西沙星对耐左氧氟沙星的parC突变菌株仍然有效,临床疗效,安全性,抗菌作用,抗菌 药物,病原体,患者,感染,耐药性,抵抗力,1,2,3,合理应用抗菌药物需关注的药理基础理论,了解抗菌药物特点合理选择抗菌药物 抗菌作用 PK/PD 参考说明书适应症及指南推荐 兼顾特殊人群用药安全性和经济学特性,抗菌药物三角理论,杨帆。中国急救医学。2011年第8期第673页-676页。,权威指南的意义,由多学科专家基于循证医学原则共同制定 充分考虑 病原体构成与耐药性变迁 各类抗菌药物药效学、药动学和安全性差异 卫生经济学 减缓耐药上升趋势、保留后备药物 经常更新 弥补药品说明书适应
