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1、第5章 抗菌药物概述,常用术语: 1. 化学治疗（chemotherapy， 化疗） 对病原微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。,常用术语,2. 抗菌药 具有抑制或杀灭细菌作用的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药物。,常用术语,3. 抗生素（antibiotics） 某些微生物（细菌、真菌、放线菌等）在生活过程中产生的具有抗病原体作用和其它活性的一类物质。,常用术语,4. 抑菌药 抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素、氯霉素、红霉素、磺胺类药等。 5. 杀菌药 具有杀灭微生物作用的药物，如青霉素、头胞菌素、氨基苷类抗生素等。,常用术语,6. 抗菌谱 药物抑制或杀灭
2、病原微生物的范围。 窄谱抗菌药：仅作用于单个菌种或某属细菌的药物，如异烟肼仅对结核杆菌有效。 广谱抗菌药：抗菌谱广泛的药物，如四环素和氯霉素，不仅对 G菌和G-菌有抗菌作用，而且对衣原体、支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。,常用术语,7. 抗菌活性 抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力称抗菌活性 。 药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度称为最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）。 能杀灭培养基内细菌的最低浓度称为最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）。,常用术语,8. 化疗指数（ th
3、erapeutic index ） 半数致死量（LD50 ）与半数有效量（ED50）的比值称为化疗指数。 化疗指数越大，表示药物的毒性越小，临床应用价值越高。,常用术语,9.抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE） 抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐降低，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，细菌的生长繁殖仍受到抑制，这种现象称为PAE 。 可根据PAE确定用药间隔时间。,第6章 - 内酰胺类抗生素,天然 青霉素类 半合成 -内酰胺类抗生素 头孢菌素类 非典型-内酰胺类 化学结构中都有-内酰胺环,-内酰胺类抗生素的结构,第一节 青霉素类,一、天然青霉素 （一）青霉
4、素的发现 青霉素是人类使用的第一个抗生素，它的发现是很偶然的。1929年英国细菌学家Fleming发现,青霉素的发现 Flemings Petri Dish,（一）青霉素的发现,1939年英国化学家Chain和澳大利亚病理学家Florey对青霉素的分离、提纯和制取进行了研究，三年后（1942年）终于采用冷冻干燥技术制成了可供人体注射用的青霉素。 1945年Fleming, Chain，Florey 因青霉素的发现和制取，荣获诺贝尔生理和医学奖。,抗生素： 由微生物产生的具有抑制或杀灭其它微生物作用的代谢产物。天然抗生素是从微生物培养液中提取的。 受青霉素发现的启发，以后又相继发现了许多抗生素。
5、,天然青霉素是从青霉菌培养液中提取的，有X、F、G、K、双氢F五种，其中以青霉素G的产量最高，性质稳定，目前在临床应用的为青霉素G。,青霉素的基本结构:,6APA,母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）侧链 R1为苄基（ -CH2） 又称苄青霉素,（二） 体内过程,1、不耐酸,口服可被胃酸及消化酶破 坏。需肌内注射或静脉滴注。 肌注：半衰期0.51h，作用维持46h。细菌受青霉素一次杀伤后，需612h才能恢复增殖力（抗菌后效应），一般感染每日肌注2次。,(二) 体内过程,2、不易透过血脑屏障。脑膜炎时，血脑屏障通透性增加，在脑脊液中可达有效浓度。 3、原形经肾排泄，约10%经肾小球滤过，90经肾
6、小管分泌。 丙磺舒可与青霉素竞争肾小管分泌，两药合用能提高青霉素的血药浓度，延长半衰期。,(三) 抗菌谱,繁殖期杀菌药 大多数G球菌、G杆菌、G球菌、螺旋体；作用强大 大多数G杆菌对青霉素不敏感 对病毒、支原体、立克次体、真菌无效,(四) 临床应用,1. 敏感的G球菌感染 溶血性链球菌: 咽炎、 扁桃体炎、蜂窝织炎、关节炎、败血症 肺炎链球菌: 大叶性肺炎、中耳炎、 脑膜炎、心内膜炎、败血症 2.脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑脊髓膜炎 大剂量,(四) 临床应用,3. 敏感的G杆菌感染 白喉杆菌白喉 破伤风杆菌破伤风 必须加用抗毒素，中和外毒素 破伤风溶血毒素心脏毒性 破伤风痉挛毒素骨骼肌痉挛
7、 白喉毒素组织坏死 梭状芽胞杆菌气性坏疽 碳疽芽胞杆菌碳疽病,(四) 临床应用,4.敏感的致病螺旋体和放线菌 钩端螺旋体钩端螺旋体病 梅毒螺旋体梅毒 回归热螺旋体回归热 放线菌放线菌病,(五) 抗菌作用机制,细胞浆,细胞壁,细胞膜,525个大气压,(五) 抗菌作用机制,G菌细胞壁的主要成分是肽聚糖，又称粘肽，约占细胞壁的65%95%。 青霉素结合蛋白（penicillin binding protein，PBPs）可催化转肽反应，促进肽聚糖的合成。,(五) 抗菌作用机制,青霉素抑制青霉素结合蛋白( PBPs )，阻碍细胞壁肽聚糖的合成，使细胞壁缺损，由于细胞内存在高渗透压，水分不断渗入，菌体肿
8、胀破裂死亡。 繁殖期细菌需要合成大量细胞壁粘肽，青霉素对繁殖旺盛的细菌作用强。 人和动物没有细胞壁，青霉素对人和动物毒性很小。,（六）细菌的耐药性,细菌在与抗菌药物反复接触后，通过改变自身代谢途径或产生灭活抗菌药物的酶，加强了自身的防御能力，对抗菌药物敏感性降低甚至消失，称为耐药性或抗药性。 耐药性分为：固有耐药性 获得性耐药性,（六）细菌的耐药性,固有耐药性：由细菌基因决定的天然耐药性，可代代相传。如绿脓杆菌对多数抗菌药不敏感。 获得性耐药性：抗菌药物与细菌多次反复接触后，细菌产生了由质粒或染色体介导的耐药基因，使其对该药的敏感性降低甚至消失。 耐药基因的转移：垂直传递给子代 在细菌间水平转
9、移,（六）细菌的耐药性,交叉耐药性（Cross Resistance） 致病微生物对某一种抗感染药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗感染药物也产生耐药性。,耐药性产生的机制,1. 金黄色葡萄球菌在与青霉素或头孢菌素反复接触后，由染色体或质粒介导产生-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶、碳青霉烯酶）能使青霉素的-内酰胺环裂解而失去抗菌活性。许多G菌、G菌都可产生-内酰胺酶。,耐药性产生的机制,2.细菌PBPs数量减少或与药物亲和性下降或出现新的低亲和性PBPs ，使青霉素失去靶位。,内酰胺酶作用点,为什么G菌对青霉素不敏感？,1. G菌细胞壁粘肽含量少，仅占10%。 2. G菌在细胞壁外还有一层
10、糖蛋白磷脂外膜，使青霉素不易透过。 3. G菌胞浆渗透压较低。 4. 有些G菌能产生-内酰胺酶。,（七）不良反应,1. 毒性低 2. 过敏反应 发生率是抗生素中最高的，约5%10%。 皮肤过敏：药热、荨麻疹；血管神经性水肿 过敏性休克（0.51/万）：喉头水肿、肺水肿、呼吸困难、循环衰竭、昏迷等。,（七）不良反应,过敏性休克急救： 立即s.c 或 im肾上腺素 严重时，稀释后iv或静滴 必要时加用糖皮质激素和抗组胺药 肾上腺素能迅速解除气管痉挛和水肿，升压，强心，是必备的抢救药品。,过敏性休克防治措施,详细询问过敏史，过敏者禁用。 溶液现配(过敏原: 青霉噻唑酸蛋白、青霉烯酸蛋白) 用药前应做
11、皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；用药中途更换批号时，应重做皮试。,（七） 不良反应,3. 局部刺激 肌注时引起疼痛，钾盐尤甚；红肿、硬结。 4. 高血钾 大剂量钾盐静脉注射可引起高血钾，只能静脉滴注。,青霉素的优点： 对敏感菌杀菌力强 毒性低 价格便宜 缺点： 对G杆菌无效 不耐酸，不能口服 容易被-内酰胺酶水解破坏 过敏反应 临床应用受到一定限制。,二、半合成青霉素,以6-APA为基础不同侧链 1. 口服耐酸青霉素 2. 耐酶青霉素 3. 广谱青霉素 4. 抗铜绿假单胞菌青霉素 5. 抗G菌的青霉素 与青霉素有交叉过敏性,1.口服耐酸青霉素,青霉素V ( 苯氧甲基青霉素， Penicillin
12、 V） 非萘西林 ( Phenethicillin，苯氧乙基青霉素 ) 丙匹西林（Propicillin，苯氧丙基青霉素） 阿度西林 ( Azidocillin ) 环己西林 ( Ciclacillin ),1.口服耐酸青霉素,特点： 1.抗菌谱同青霉素，不耐酶，抗菌活性较弱，不宜用于严重感染。 2.耐酸，口服吸收好。 临床应用: 1. G球菌轻度感染，如咽炎、扁桃体炎 2.某些感染的预防用药，如风湿热、猩红热,2. 耐酶青霉素,注射：甲氧西林 ( 新青I，甲氧苯青霉素， Meticillin，Methicillin ) 注射和口服： 苯唑西林 (苯唑青霉素，新青霉素，Oxacillin），临
13、床常用 氯唑西林 ( 邻氯西林，Cloxacillin ) 双氯西林 ( dicloxacillin ) 氟氯西林 ( Feucloxacillin ) 萘夫西林 ( 乙氧萘青霉素，Nafcillin ),2. 耐酶青霉素,特点: （1）抗菌谱同青霉素，但抗菌活性弱于青霉素 （2）耐酶 （3）用于耐青霉素的金葡菌感染。,耐甲氧西林金葡菌（MRSA)： 金黄色葡萄球菌一旦对甲氧西林耐药，将对头孢菌素类、氨基糖苷类、四环素、红霉素、克林霉素也耐药，因为产生了新的PBPs(PBP2)。,3广谱青霉素,为氨基青霉素 特点： 广谱，对G菌、G菌都有效。对G菌的作用不及青霉素。 耐酸，可口服。 不耐酶，对
14、耐药金葡菌无效。,氨苄西林( Ampicillin,氨苄青霉素),对青霉素敏感菌的作用不及青霉素，但对肠球菌的作用强； 对G杆菌如伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌有较强作用，但不如庆大霉素。 耐药菌株日益增多，对重症G杆菌感染，应与氨基苷类抗生素合用。 药疹发生率较高(1015)。,3. 广谱青霉素,阿莫西林(Amoxcillin ，羟氨苄西林) 对肺炎球菌和变形杆菌作用强。治疗敏感菌引起的呼吸道、尿道、胆道感染及伤寒。对幽门螺旋杆菌作用较强，治疗消化性溃疡和胃炎。 匹氨西林 ( Pivampicillin ) 在体内水解为氨苄西林,4.抗铜绿假单胞菌青霉素,特点： 抗菌谱广(G，G菌） 对铜绿假
15、单胞菌有效 对变形杆菌抗菌活性较强 对厌氧菌有一定作用 注射给药,铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）,G杆菌，细胞壁外的糖蛋白磷脂外膜孔径很小，药物不容易透过，即使进入细胞壁间隙少量药物，在与PBPs结合之前，已被局部的-内酰胺酶水解，因此大部分青霉素类和头孢菌素类药物对绿脓杆菌无效或耐药。,羧苄西林 ( Carbencillin )：易产生耐药性，对铜绿假单胞菌感染需大剂量静滴，少用。 替卡西林（Ticarcillin）：与庆大霉素合用可提高疗效。 呋苄西林 ( Furbenicillin ) ： 口服不吸收，局部刺激强，不宜肌注。 美洛西林 (Azlocillin ) ：对耐羧苄西林和庆大霉素铜绿假
16、单胞菌有效。,哌拉西林 ( Piperacillin ),对各种G球菌，对G杆菌如绿脓杆菌、变形杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、沙门氏菌等，以及厌氧菌有较强作用。 治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、胆道感染及败血症。对绿脓杆菌感染宜与庆大霉素合用。,5. 抗G菌的青霉素,特点：1.对G杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G菌作用弱。 2.作用于PBPs，与其它PBPs抗菌药合用疗效提高。 美西林（mecillinam）:治疗大肠杆菌、奇异变形杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌引起的尿路感染和伤寒。 替莫西林（temocillin） 匹美西林（pivmecillinam）,第二节 头孢菌素类抗生素,来自头孢菌。天然头孢菌素C裂解, 获母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，在其侧链R1和R2处引入不同功能基团，半合成了一系列头孢菌素。,7-ACA,
