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1、发 热（Fever）,中南大学湘雅医学院病理生理学系 谭斯品 副教授,第 五 章,概述(定义） 发热的原因和机制 发热的时相及其热代谢特点 发热时机体机能代谢变化 发热的生物学意义和处理原则,讲述内容,第一节.概述 (Introduction),一.正常的体温调节过程 (Regulation of normal body temperature),散热,POAH (Preoptic anterior hypothalamus ),外周温度感受器,深部温度感受器,调定点,汗腺,外周血管,骨骼肌,产热,平衡,传导,对流,辐射等,正常体温调节基本机制示意图,Homeostasis (36 37）,A
2、ctivates heat-loss center in hypothalamus,Skin blood vessels constrict,Skeletal muscles activated, shivering begins,Skin blood vessels dilate,Sweat glands activated,Imbalance,Imbalance,Body temperature decreases,Activates heat-promoting center in hypothalamus,Hot stimulus Blood warmer than set point
3、,Cold stimulus Blood cooler than set point,Body temperature increases,二.发热的概念 （Concept of fever）,生理性体温升高：剧烈运动、月经前期、 精神紧张,病理性体温升高：,发热：调节性体温升高 ， 调定点上移。,过热：被动性体温升高 ，超过了调定点水平；调定点不上移。,体温升高,发热,调定点 (set point) 在下丘脑体温调节中枢内存在着与恒温器相类似的结构,在体温调节中起着核心作用。,发热,发热时无体温调节障碍,发热（Fever）在发热激活物的作用下，使体温调节中枢的调定点上移而引起的调节性体温升高
4、，超过正常值0.5（37.50C)时的病理过程称为发热。,发热体温升高,发热,过热（Hyperthermia） 由于机体体温调节机制失衡或调节障碍引起的被动性体温升高，其程度可超过体温调定点。,过热,散热障碍：先天性汗腺缺乏,中暑 产热过度：甲亢 调节中枢功能障碍:下丘脑损伤,过热产生的原因:,过热,无致热原,调定点上移,防治原则,针对致热原,表5-1,过热和发热的比较,有致热原,病因,调定点无变化，效应障碍,发病机制,物理降温,发热,过热,体内因素,周围环境温度过高,发热与过热,热型：观察患者体温升降的速度、 幅度、高温持续时间，绘制成体温曲线。 在一定时间内的体温曲线的形态称为 热型。,不
5、同的热型与不同的疾病联系！,体温持续于3940左右. 24h波动范围不超过1 见于伤寒、大叶性肺炎,稽留热 (continued fever),热型1,体温在39以上，但波动幅度大； 24h内温度超过2以上； 见于败血症，风湿热，肝脓肿。,弛张热 (remittent fever),热型2,高热期与无热期交替出现； 体温波动幅度可达数度； 见于疟疾, 急性 肾盂肾炎。,间歇热 (intermittent fever ),热型3,波状热(undulant fever ),体温逐渐升高达39以上，数天后又逐渐下降，如此反复； 见于布鲁菌病。,热型4,回归热(recurrent fever ),体温
6、骤然升高至39以 上，持续数天后又骤然下降至正常水平； 高热期与无热期各持续若干天，即规律性相互交替； 见于何杰金氏病。,热型5,不规则热 (irregular fever ),发热无规律可循； 见于结核病，瘤性发热，流感。,热型6,第二节、发热的病因与机 制 (Causes and mechanism of fever),内生致热原,发热,激活,产生释放,？,？,？,？,(一) 、发热激活物的概念 (Concept of the pyrogenic activator),发热激活物,发热激活物(pyrogenic activator)是指凡能激活体内某些细胞，产生和释放内生致热原（致热性细胞
7、因子）的物质，包括外致热原和体内的一些物质。,(二) 、发热激活物的分类 (Classification of the pyrogenic activator),发热激活物,体内产物,外致热原,细菌 病毒 真菌 螺旋体 微生物和寄生虫（疟原虫）,抗原抗体复合物 致炎物和炎症灶激活物 类固醇,发热激活物 (pyrogenic activators),1. 细菌： （1）G- 性菌： 大肠杆菌（E.Coli）、志贺氏菌、 脑膜炎球菌、淋球菌等 致热物质: 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）: 又被称为内毒素（endotoxin，ET）,O抗原多糖侧链 核心多糖 脂 质A (Li
8、pid A):致热的主要成分,脂多糖,（2）G+菌: 葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、 白喉杆菌、枯草杆菌等 致热方式: 全菌体被细胞吞噬; 活的/加热杀死的葡萄球菌 家兔 EP 外毒素：（金葡菌 TSST-1） （葡萄球菌肠毒素） （A型链球菌红疹毒素） 肽聚糖：细胞壁骨架，类似LPS,3.真菌： 白色念球菌、新型隐球菌、孢子菌 全菌体及 荚膜多糖和蛋白质致热,2.病毒： 流感病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒、出血热 病毒等人类的致病病毒多数为包膜病毒。 致热物质：包膜脂蛋白 血凝素（haemagglutinin）,4.螺旋体： 钩端螺旋体、回归热螺旋体、梅毒螺旋体 等溶血毒素、细胞毒因子和外毒素致热
9、,5.疟原虫：裂殖子和代谢产物致热,体内产物: 1、Ag-Ab复合物 2、致炎物和炎症灶激活物: 硅酸盐及尿酸盐结晶、炎性渗出 物、组织坏死 3、类固醇代谢产物:本胆烷醇酮,激活,？,(二)、 产EP细胞 （EP production cells）,单核/巨噬细胞 内皮细胞 淋巴细胞 肿瘤细胞等,内生致热原,LPS binding protein,EP producing cell,（一）Toll样受体介导的细胞活化,（二）T细胞受体介导的T淋巴细胞活化途径,(一)、内生致热原(EP)的概念 (Concept of endogenous pyrogen),内生致热原,内生致热原（Endogen
10、ous Pyrogen, EP) 是指体内某些细胞被发热激活物激活后 产生的一组内源性的、不耐热的、能作用于体温调节中枢引起发热的致热性细胞因子。,(三) 、EP的种类及生物学特性 （Classification and biological character of EP）,白细胞介素-1(interlukin-1,IL-1) 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF) 干扰素( interferon,IFN) 白细胞介素-6(IL-6),内生致热原,（1）白细胞介素-1(IL-1)：,单核、巨噬、内皮、星状及肿瘤细胞等产生的多肽 物质,分子量为(17kD),受体在下
11、丘脑外侧密度最高,致热作用强,可被环氧合酶抑制剂阻断,不耐热, 70, 30min 可破坏,对体温中枢的活动有明显的影响,降热敏N元放电率,升冷敏N元放电率,致热性强，双峰热（2h后/24h后）,反复注射不产生耐受,(2)肿瘤坏死因子（TNF）：,单核、巨噬细胞、淋巴细胞产生的小分子蛋白,分两种亚型:TFN-, TFN-.可抑制肿瘤生长,双峰热（1h/34h后）(大剂量) ，单峰热(小剂量),70，30min 可破坏,致热作用强,可被环氧化酶抑制剂阻断,反复注射不产生耐受,(3)干扰素（IFN）：,淋巴细胞、NK细胞、病毒感染后的成纤维细胞分泌的小分子蛋白质,抗病毒抗肿瘤,长期使用可产生耐受性
12、,引起单相热,不耐热,亚型较多，其中IFN-， IFN-与发热有关,(4)白细胞介素6(IL-):,多种细胞可产生,184个氨基酸组成，分子量21kD，基因定位于7号染体,ET，IL-1，TNF等都能诱导其产生和释放,致热作用强,可被环氧化酶抑制剂阻断,内生致热原的种类,其他内生致热原： 巨噬细胞炎症蛋白-（MIP-1）、 睫状神经营养因子（CNTF）、 白细胞介素- （IL-8）、 白细胞介素-2 （IL-2）、等。,内生致热原,内生致热原,激活,产生释放,？,？,？,（三）EP升高体温中枢 调定点的机制 (Mechanism of the raising of setting point
13、by EP),1.体温调节中枢：,正调节中枢：视前区-下丘脑前部 （Preoptic anterior hypothalamus， POAH ， 包含有冷敏感神经原/热敏感神经原）,负调节中枢：中杏仁核 （medial amydaloid nucleus，MAN）、 弓状核（Arcuate nucleus)、 腹中膈（ventral septal area，VSA）,2.EP信号传入中枢的途径：,（1）EPs通过血脑屏障直接转运入脑（饱和转运，病理）,（2）EPs通过终板血管器作用于体温调节中枢（见图） (organum vasculosum laminae terminalis, OVLT)
14、,（3）EPs通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号,R,1,2,3,3.EPs升高体温调定点的机制：中枢发热介质,（）正调节介质,A. 前列腺素E （prostagladine E, PG）,D. Na+/Ca2+比值,C. 环磷酸腺苷（cAMP）,B. 促皮质激素释放激素（CRH）,E. 一氧化氮（nitric oxide, NO）,下丘脑组织与EPs体外培养，有PGE2合成,PGE：降低热敏N原的点燃率，抑制散热 升高冷敏N原的点燃率，增加产热,EPs引起发热的同时，CSF中PGE2,阻断PGE合成的药物，可解EPs性发热,PGE（前列腺素E）,PLA2（磷脂酶A2） Cyclooxyg
15、enase，COX （环氧化酶）,CRH:,IL-1，IL-6可使离体、在体下丘脑释放CRH,IL-1，IL-6引起的发热，可被CRH受体拮抗剂或单抗阻断,但不受COX抑制剂的影响,cAMP:,外源性cAMP脑内注射引起发热,潜伏期较EP为短,某些发热激活物,EP及PGE引起的发热时,脑脊液cAMP明显,且与发热效应呈正相关,过热时cAMP不发生明显变化,外源性cAMP的中枢致热作用可被磷酸二酯酶抑制剂增强；可被磷酸二酯酶激活剂或腺苷酸环化酶抑制剂减弱,Na+/Ca2+比值：,脑室内灌注Na+体温，灌注Ca 2+体温,脑室内灌注降钙剂（EGTA）体温，脑脊液cAMP明显,预先灌注CaCl2可阻
16、断EGTA的致热作用,同时也阻断脑脊液cAMP,NO (nitric oxide):,作用于POAH、OVLT部位，介导发热时的 体温升高,通过刺激综色脂肪组织的代谢活动导致产热增加,抑制发热时负相调节介质的合成与释放,热 限,热限(febrile ceiling)：发热时体温上升的高度被限制在一特定范围（42c）以下的现象，是机体调节体温升高的自我限制。,（）负调节介质：,A.精氨酸加压素（AVP）,B.-黑素细胞刺激素（-MSH）,C.脂皮质蛋白-1（lipocortin-1）,精氨酸加压素（arginine asopressin, AVP）：,-黑色细胞刺激素 （ - melanocyte-stimulating hormo
