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1、葡萄糖苷酶抑制剂在II型糖尿病治疗中的应用,1.葡萄糖苷酶的作用 2.葡萄糖苷酶抑制剂的定义 3.葡萄糖苷酶抑制剂的分类与作用机制 4.临床应用与不良反应,II型糖尿病的特点,二型糖尿病原名叫成人发病型糖尿病，多在3540岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏，可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。但到后期仍有一些病人需要使用胰岛素治疗。,II型糖尿病的诊断,2010年ADA糖尿病诊断标准： 1.糖化血红蛋白HbA1c6.5%。 2.空腹血糖FPG7.0m
2、mol/L。空腹定义为至少8小时内无热量摄入。 3.口服糖耐量试验时2小时血糖11.1mmol/L。 4.在伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，随机血糖11.1mmol/L。 在无明确高血糖时，应通过重复检测来证实标准13。 跟过去相比有两个方面的进步：增加糖化血红蛋白指标；弱化了症状指标，更多人纳入糖尿病范畴，得到早期诊治。,II型糖尿病的治疗,II型糖尿病：不需要依赖注射胰岛素降糖，只要通过合理的饮食控制和适当的口服降糖药治疗，便可获得一定的效果，当然当口服降糖药治疗失败、胰岛B细胞功能趋于衰竭或出现严重的急慢性并发症时，也是胰岛素的适应症。 当然临床上还是首推胰岛素治疗，毕竟无首过效
3、应和肝脏代谢。现在大多数患者，临床上大多采用胰岛素+口服降糖药来维持治疗控制血糖.,口服降糖药物,口服降糖药 （1）双胍类（如二甲双胍） 这类药物具有减少肝脏输出葡萄糖的能力，并能帮助肌肉细胞、脂肪细胞和肝脏从血液中吸收更多的葡萄糖，从而降低血糖水平。 （2）磺脲类（如格列美脲、格列本脲、格列齐特和格列喹酮） 这类口服降糖药的主要作用是刺激胰岛释放更多胰岛素。 （3）噻唑烷二酮类（如罗格列酮和吡格列酮） 此类药物可以增强胰岛素敏感性，帮助肌肉细胞、脂肪细胞和肝脏吸收更多血液中的葡萄糖。不过罗格列酮可能会增加心脏病风险。 （4）苯甲酸衍生物类（如瑞格列奈和那格列奈） 这类药物的作用机制与磺脲类药
4、物相似，主要是刺激胰腺产生更多胰岛素来降低血糖。 （5）-葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖和伏格列波糖） 这类降糖药能抑制人体消化道对糖类的吸收，主要作用是降低餐后血糖。,葡萄糖苷酶抑制剂,在血糖调节中，餐后血糖的调节是尤为重要的. 餐后血糖进餐10分钟，随着碳水化合物的吸收，血糖开始升高。 此时糖尿病患者已经不能通过自身胰岛细胞来正常调节体内血糖。这个时候就要借助胰岛素或者服用葡萄糖苷酶抑制剂来调节体内血糖。,葡萄糖苷酶（不要）,首先我们先来了解下什么是葡萄糖苷酶 葡萄糖苷酶是生物体内糖代谢途径中的重要成员之一。根据水解糖苷键的类型分为葡萄糖苷酶和-葡萄糖苷酶 -葡萄糖苷酶可以参与纤维素的代谢以
5、及多种生理生化途径，-葡萄糖苷酶更是直接参与淀粉及糖原的代谢途径。这类酶的功能发生异常会导致出现代谢类的疾病，同时这类酶也是多种药物与抑制剂的作用靶点，用以调节人体内的糖化学代谢。,定义与机制,-葡萄糖苷酶抑制剂是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的口服降糖药物。-葡萄糖苷酶抑制剂是比较成熟的治疗糖尿病药物，已广泛应用于临床。其作用机制为：竞争性抑制位于小肠的各种-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。-葡萄糖苷酶抑制剂不刺激细胞分泌胰岛素，但可降低餐后胰岛素水平，说明可增加胰岛素的敏感性。,-葡萄糖苷酶抑制剂种类,天然-葡萄糖苷酶抑
6、制剂（glucosidase inhibitor）主要源于动物、植物、微生物，目前已上市并在临床上应用的-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药主要有：拜唐苹（阿卡波糖），每片50毫克（德国拜耳）；卡博平（阿卡波糖），每片50毫克（中美华东）；倍欣（伏格列波糖），每片0.2毫克（天津武田）；奥恬苹（米格列醇，miglitol），每片50毫克（四川维奥）。,阿卡波糖,拜唐苹：（阿卡波糖），Acarbose 特点： 由白色放线菌属菌株发酵而成，为德国拜耳公司出品，仅有微量原形或分解产物为人体吸收，绝大部分经肠道排出。 性状：本品为类白色或淡黄色片。 用法用量 用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用，剂量需
7、个体化。一般推荐剂量为：起始剂量为一次50mg（一次1片），一日3次；以后逐渐增加至一次0.1g（一次2片），一日3次。个别情况下，可增加至一次0.2g（一次4片），一日3次。或遵医嘱。 副作用：消化道反应：肠鸣，腹胀，恶心，呕吐，食欲减退，偶有腹泻，一般两周后可缓解，必要是可减量。 药物相互作用： 1.本品具有抗高血糖的作用，但它本身不会引起低血糖。如果本品与磺酰脲类药物、二甲双胍或胰岛素一起使用时，血糖会下降至低血糖水平，故合用时需减少磺酰脲类药物、二甲双胍或胰岛素的剂量。在个别病例有低血糖昏迷发生。 2.个别情况下，阿卡波糖可影响地高辛的生物利用度，因此需调整地高辛的剂量。 3.服用本药
8、期间，应避免同时服用考来酰胺、肠道吸附剂和消化酶类制剂，以免影响本品的疗效。未发现与二甲基硅油有相互作用。 药代动力学：本药口服后很少被吸收(其原形生物利用度仅为1%-2%)，血浆蛋白结合率低。口服200mg后，代谢半衰期为3.7小时，消除半衰期为9.6小时。主要在肠道降解或以原形随粪便排泄，8小时药量减少50%，长期服用未见蓄积。严重肾功能不全的患者，血药浓度峰值及曲线下面积较健康志愿者分别高5倍、6倍。尚不清楚能否随乳汁排泄。,伏格列波糖,倍欣：（伏格列波糖）， Voglibose 特点：由日本武田药品有限公司生产，通过抑制- 葡萄糖苷酶，延缓双糖（淀粉在淀粉酶作用下水解为双糖）在- 葡萄
9、糖苷酶作用下分解为单糖，延缓葡萄糖与果糖的吸收速度，从而降低餐后血糖。 规格：0.2毫克/片 剂量：0.6毫克/日 用法用量： 通常成人1次0.2mg(1粒)，1日3次，餐前口服，服药后即刻进餐。 副作用：消化道反应：肠鸣，腹胀，恶心，呕吐，食欲减退，偶有腹泻，一般两周后可缓解，必要是可减量。 口服易吸收，血浆药物浓度达峰时间为2h，血浆药物浓度峰值为0.097g/ml，8h后减少50%。长期服用未见药物在体内积蓄。在大肠、胃黏膜、小肠黏膜、膀胱、肝、肾分布浓度较高，单剂量0.2g顿服后体内血浆分布半衰期为3.7h，血浆消除半衰期为9.6h，血浆蛋白结合率很低。伏格列波糖主要以原形或肠道降解物
10、形式经粪便排出体外，仅有1.7%由尿液排出。,米格列醇,米格列醇是德国拜耳制药公司20世纪90年代初研究开发的一种新型降糖药。 药物剂型：25mg/片；50mg/片；100mg/片。1530保存。 用法用量： 口服给药，用于2型糖尿病，可单用或与磺酰脲类降糖药合用。起始剂量为每次25mg，3次/d，个别患者起始时需从1次/d逐渐增加至3次/d。48周后可增量至每次50mg，3次/d，服用3个月。在此期间，应测定糖化血红蛋白(HbAlc)以确定是否需加量至每次100mg，3次/d(最大推荐量)。有研究认为，在25200mg范围内，疗效随剂量相应增加，但胃肠道不良反应也相应增加。单独使用本品的最佳
11、剂量范围为每次50100mg，3次/d。 药理作用： 本品为第二代糖苷酶抑制药。本品为小分子化合物，其结构与葡萄糖相似。在食物的消化过程中，-葡萄糖苷酶(包括麦芽糖酶、异麦芽糖酶、蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶等)可以将食物中的多糖及低聚糖水解为单糖(包括葡萄糖)。-糖苷酶抑制药可延缓葡萄糖的生成及吸收，从而缓解糖尿病患者餐后高血糖及其后血糖的急剧变化。本品主要作用于小肠，对结肠内碳水化合物水解影响较小，由未吸收的糖类发酵继发的胃肠道不良反应较阿卡波糖少见。 本品较阿卡波糖更易在小肠吸收，口服给药的吸收程度随剂量增加而降低。口服25mg药物的生物利用度为100%，口服100mg药物的生物利用度约50%7
12、0%，在更高剂量时吸收可达饱和。其蛋白结合率低于4%，分布容积为0.18L/kg。较少在体内代谢，超过95%以原形自尿液排泄，剂量超过25mg时，由于吸收不完全，可有少量药物经尿液重吸收。本品半衰期为2h。,研究表明，口服50mg的米格列醇与口服300mg阿卡波糖降低餐后高血糖及平均血糖浓度的作用相同。该药物在体内不被代谢，口服后经尿迅速排出体外。与磺酰脲类及双胍类药物相比，毒副作用明显减少。由于该药只延缓单糖在肠道中的吸收，并无抑制淀粉酶的作用，所以在肠道中不会残留未被吸收的寡糖，消除了阿卡波糖严重的肠道副作用。虽然有时会出现较轻微的胃肠道副作用，可采用逐渐增加剂量的方法使其缓解。此外，临床
13、研究表明，长期口服该药对泌尿系统、心血管系统、呼吸系统以及血液参数都无明显影响，因此，老年病人、肝功能或轻度肾功能损伤的病人服用本品不需要调节剂量。,-葡萄糖苷酶抑制剂作用特点,（1）抑制小肠上皮细胞表面的-糖苷酶。药物与酶的结合时间大约是46小时，此后酶的活性可恢复。 （2）延缓碳水化合物的吸收，而不抑制蛋白质和脂肪的吸收。 -葡萄糖苷酶抑制剂 （3）一般不引起营养吸收障碍。 （4）几乎没有对肝肾的副作用和蓄积作用。 （5）主要降低餐后血糖。,-葡萄糖苷酶抑制剂临床药效,（1）可显著降低糖耐量受损者发生2型糖尿病的危险。餐后血糖升高是糖耐量受损（IGT）阶段糖代谢紊乱的主要标志，餐后高血糖的
14、葡萄糖毒性可加重胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷，当胰岛细胞功能仅剩约50%时，出现空腹血糖升高，糖耐量受损者发展为2型糖尿病。因此，控制餐后高血糖是阻止糖耐量受损者发展为2型糖尿病的重要手段。 （2）可显著降低糖尿病患者发生大血管病变的危险。餐后高血糖可引起血管收缩和通透性增加、血管内皮细胞粘附性增加，造成血管损害，是糖尿病引发动脉粥样硬化等大血管病变的发病基础。因此，控制餐后高血糖可显著降低患者发生大血管病变的危险。 （3）可显著降低患者发生心血管并发症和死亡的危险。大量流行病学研究和临床试验证实，餐后高血糖是心血管并发症和死亡的高危因素。 （4）还可降低餐后胰岛素水平，可增加胰岛素的敏感性。,
15、适用人群,（1） 2型糖尿病患者。 （2） 通过饮食和运动治疗控制不佳的2型糖尿病患者。 （3） 单用二甲双胍或磺脲类药物控制不佳的2型糖尿病患者。 （4） 单用胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者。 （5） 1型糖尿病患者，可配合胰岛素治疗，能减少胰岛素用量，并可稳定血糖。,注意事项,（1） 不能作为l型糖尿病患者的主要治疗药。 （2） 使用葡萄糖苷酶抑制剂前应常规检测肝肾功能，对有肝肾功能损害者不宜使用。 （3） 合用其他降糖药时应注意观察低血糖的发生。可根据患者的血糖情况酌情调整合用药物的剂量。本药与胰岛素联合应用时，可减少胰岛素的用量。 （4） 葡萄糖苷酶抑制剂与其他口服降糖药或胰岛素联合应
16、用时，如发生低血糖，应静注或口服葡萄糖治疗。服用蔗糖或一般甜食无效。 （5） 应与第一口饭同服。,禁忌症,1） 肠道炎症、慢性肠道疾病伴吸收或消化不良者、部分肠梗阻或有肠梗阻倾向者、结肠溃疡者、可因肠道充气而加重病情者如疝气等，皆禁用本品。 （2） 有肝功能异常者不用。 （3） 有肾功能损害者，血肌酐超过176.8微摩尔/升时不用。 （4） 有严重造血系统功能障碍者不用。 （5） 有感染发热者不用。 （6） 孕妇、哺乳期妇女不用。 （7） 18岁以下儿童不宜用。 （8） 有恶性肿瘤者不宜用。 （9） 过度嗜好烟酒者不宜用。 （10） 正在用泻药或止泻药者不宜用。 （11） 服用助消化药的酶制剂，如淀粉酶、胰酶时，不宜用本品。,药物配伍,-葡萄糖苷酶抑制剂可与其他作用机制的口服降糖药或胰岛素联合应用，通过机制互补起到更佳的降糖效果。 -葡萄糖苷酶抑制剂与磺脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类药物及各种类型的胰岛素均可合用，但治疗中需根据患者的血糖情况酌情调整合用药物的剂量。与胰岛素联
