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1、艾滋病病原学、发病机理、临床表现及分期、诊断,云南省艾滋病关爱中心 谢荣慧,目的,了解HIV各亚型的分布及特点 掌握HIV的结构及在人体内的复制过程 掌握艾滋病的发病机制、临床表现、临床分期 掌握HIV感染、AIDS的诊断标准,病原学,HIV属于反转录病毒科，反转录病毒即RNA病毒，需在反转录酶的作用下首先将RNA转变为cDNA,再在DNA复制、转录、翻译等蛋白酶作用下扩增的一类病毒。 HIV自身的家族成员包括HIV-1和HIV-2， HIV-1分为M、O、N亚型组， M亚型组包括A、A2、B、C、D、E、F1、F2、G、H、J、K亚型， O亚型和N亚型很少见， HIV-2主要局限于西部非洲和
2、西欧，北美也有少量报告。 HIV-2有A、B、C、D、E、F、G亚型，它的生物学特性与HIV-1相似，但毒力较弱，感染导致的病程较长，症状较轻。,HIV-1亚型的分布,HIV-1亚型之间的主要差异,基因组成 生物学差异 某些亚型可能主要与特定的传播模式相关 许多国家发现了多种亚型 人体可合并感染不同的亚型 C亚型目前占全世界新感染的一半多,中国HIV类型,云南省感染了HIV的吸毒者：病毒频率从1989年的90欧美B型转变为1996年的90泰国B型，印度C型HIV病毒也已在云南发现。 E型HIV病毒（主要经性接触传播）也存在于云南 泰国B型HIV病毒已扩散到四川、湖南、湖北和安徽省和北京市（根据
3、1996年5月开始的国家艾滋病调查） 印度C型已扩散到四川省和新疆,中国HIV类型,多种HIV-1毒株（包括亚型B、C、CRF01和CRF08）在通过性接触而感染HIV的人当中传播。 多种HIV-1亚型（包括亚型B、C和CRF08）也已在注射吸毒者当中发现,病毒颗粒： HIV呈球形，直径约100-120nm,由核心和包膜两部分组成，核心包括病毒RNA、核心结构蛋白和病毒复制所必须的酶类。 HIV的RNA为两条相同拷贝的正股RNA链，病毒复制必须的酶类有3种，分别是反转录酶（P66,P51) 、整合酶（P32)和蛋白酶（P11) 。核酸外面为病毒衣壳蛋白（P24,P17),病毒的最外层为包膜，其
4、中嵌有gp120和gp41两种特异性糖蛋白，前者为外膜糖蛋白，后者为跨膜糖蛋白。,结构基因： HIV基因全长约9.8kb,含有gag 、pol、 env3个结构基因，2个调节基因和4个辅助基因，分别称为tat（反式激活因子）、rev(毒力蛋白表达调节子）；nef（负调控因子）、vpr(病毒r蛋白）、vpu(病毒u蛋白）和vif（毒力感染性因子）。,临床意义： HIV的结构成分与病毒感染、临床诊断、药物、试剂和疫苗的研究密切相关。如包膜糖蛋白是病毒进入细胞的门户，针对各种病毒抗原（gp120、gp41、gp24等)而产生的抗体是临床诊断的重要物质基础。,HIV在外界环境中的生存能力：在干燥环境中
5、的HIV活性在几小时内降低90%-99%，在室温（22-27）液体环境下HIV可存活15天以上，经56 处理30min作用后不能检出感染性HIV，目前：WHO推荐的反转录病毒灭活方法是100 20min。 HIV耐碱不耐酸。在室温中0.5%次氯酸钠或70%的酒精只需1min即不能检出RT酶活性，0.2%次氯酸钠、0.1%家用漂白粉、0.1%的戊二醛5min即可灭活HIV。 紫外线或Y-射线不能灭活HIV。,HIV-1 在电子显微镜的第一张照片,人类免疫缺陷病毒包括一个圆柱形中心，四周为球形脂质包膜。中心包括两个单链脱氧核糖核酸,HIV在人体内的复制,HIV在易感细胞内的复制 吸附及穿入： HI
6、V-1感染人体后，病毒选择性的吸附于靶细胞的CD4受体上，病毒包膜发生构象改变，外膜糖蛋白gp120的V3区与宿主细胞的CCR5 或CXCR4结合，引起跨膜糖蛋白gp41区段与靶细胞膜上的融合结构域发生融合，使病毒核衣壳传入宿主细胞。,脱衣壳和反转录：病毒进入细胞后包裹在病毒衣壳内的病毒RNA，在与亲环素结合的衣壳蛋白p24的辅助下出胞。紧接着病毒RNA利用自身反转酶的RNA依赖的DNA聚合酶和RNA酶活性进行反转录，最后合成病毒基因组的双链DNA（cDNA)分子。 环化： cDNA在环化酶的作用下形成以共价或非共价结合的双链环状DNA分子。其中非共价结合的环状DNA是整合到宿主染色体上的形式
7、，抗病毒药对此无效。,整合：在整合酶的作用下，新形成的非共价结合的双股DNA整合入宿主细胞染色体DNA中，这种整合的病毒双股DNA即前病毒。 转录：当前病毒被活化而进行自身转录时，病毒DNA在转录酶的作用下形成RNA。 翻译与装配：病毒利用宿主细胞内的核蛋白体，依据mRNA上各个基因组的遗传信息翻译出所需要的各种病毒蛋白，再在内质网核糖体进行糖化和加工，在蛋白酶作用下裂解，产生子代病毒的蛋白和酶类，Gag蛋白与病毒RNA结合装配成核壳体。, 病毒体成熟、出芽：病毒颗粒通过芽生方式从胞浆膜释放时获得病毒体的包膜。,RT,Provirus,Proteins,RNA,DNA,RNA,DNA,DNA,
8、RT,Viral regulatory proteins,Viral protease,Reverse transcriptase,Viral integrase,RNA,RNA,Binding, fusion and entry,DNA,DNA,DNA,Viral zinc-finger nucleocapsid proteins,人类免疫缺陷病毒的生命周期,HIV 颗粒从细胞膜表面芽出,发病机理,T4细胞数量减少的机制：感染HIV后体内T4细胞数量不断减少，这种改变有一定规律性，一般分4期：第1期：以T4细胞数量短期内一过性迅速减少为特点，见于急性感染期，大多数感染者未经特殊治疗， T4细
9、胞数量可自行恢复至正常水平或接近正常水平，此期持续时间一般不超过1年。第2期：以T4细胞数量持续缓慢减少为特点，见于临床的无症状期， T4淋巴细胞数多在（0.8-0.35）109L之间，此期多数人持续约8年左右，第3期：对应于艾滋病前期， T4细胞数较快速的减少，在 （0.35-0.2）109L，第4期：对应于临床的艾滋病期， T4细胞数再次快速减少，如缺乏有效的抗病毒治疗， T4细胞数在数月或1-2年内减少到0。,T4细胞数量减少的原因： T4细胞的破坏增加：有人认为HIV直接或间接杀死T4细胞是导致T4细胞减少的主要原因。 T4细胞的产生减少：有人认为HIV侵犯胸腺细胞，使纯真T4细胞的产
10、生减少，导致了T4细胞数量下降。 淋巴组织扣留外周血的T4细胞: HIV感染过程中T4细胞的减少，主要是外周血的T4细胞滞留于淋巴组织，即淋巴组织扣留了外周血的 T4淋巴细胞， T8细胞分泌的细胞介素、干扰素-a和干扰素-y能促使T4淋巴细胞由外周血向淋巴组织内转移。,总之， HIV感染过程中T4细胞数量减少的机制仍不确定，但明确的是：血浆HIV载量与T4细胞数量减少有非常重要的关系，即血浆HIV载量越高， T4细胞数量减少越快。,T4细胞功能障碍：白细胞介素-2产生的减少和丧失对特异性抗原（结核菌抗原、巨细胞病毒抗原）的反应活化能力，这也是HIV感染者易产生各种感染的主要原因。 异常的免疫激
11、活：T淋巴细胞免疫激活的状况不仅可以衡量血浆病毒载量的变化，还可以预示随后T4细胞计数减少的快慢。一方面，病毒复制速率越快，产生的病毒抗原也越多，可为T淋巴细胞激活提供更多的刺激信号；同时， T淋巴细胞的异常激活又为病毒复制提供更多的宿主细胞，促进病毒的复制。,Natural Course of HIV-1 Infection,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,0 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11,CD4+ cell Count,Asymptomatic,HZV,OHL,OC,PPE,PCP,CM,CMV,
12、MAC,TB,TB,Months,Years After HIV Infection,Natural Course of HIV Infection and Common Complications,Acute HIV infection syndrome,Relative level of Plasma HIV-RNA,CD4+ T cells,VL,HIV infection,J. Coffin, XI International Conf. on AIDS, Vancouver, 1996,艾滋病的病程就象一列迫近悬崖的火车 病毒载量 = 火车的速度 CD4 计数 = 离悬崖的距离,临床
13、表现,原因不明的持续不规则低热1个月 原因不明的持续全身淋巴结肿大1个月（淋巴结直径1cm） 慢性腹泻3-5次日，且3个月内体重下降10% 口腔或内脏的白念珠菌感染 卡氏肺孢子虫肺炎 巨细胞病毒感染 弓形虫脑病 新型隐球菌脑膜炎或隐球菌肺炎,临床表现,青霉菌感染 败血症 反复发生的细菌性肺炎 皮肤粘膜或内脏的卡波西肉瘤 淋巴瘤 活动性结核病或非结核分枝杆菌病 反复发作的疱疹病毒感染 中青年患者出现痴呆症,临床分期,WHO临床期：无症状期 无症状 持续的全身浅表淋巴结肿大,临床分期,WHO临床期：轻度疾病期 无原因中度体重下降（体重下降 10%） 反复上呼吸道感染（如鼻窦炎，扁桃体炎，中耳炎，咽
14、 炎） 带状疱疹 口角炎 反复性口腔溃疡 脂溢性皮炎 瘙痒性丘疹样皮炎（PPE) 真菌性甲炎,临床分期,WHO临床期：中度疾病期 无原因中度体重下降（体重下降 10%） 无原因超过1个月的慢性腹泻 无原因的长期发热（间歇性的或者持续性的发热 超过1个月 持续性口腔念珠菌（假丝酵母菌）病 口腔毛状白斑,临床分期,严重的细菌性感染（肺炎、脓血症、脓性肌炎、骨或关节感染、菌血症或脑膜炎） 肺结核 急性坏死性溃疡性口腔炎、牙龈炎、牙周炎 无原因的贫血（80g/L）、中性粒细胞减少（0.5109/L ）或者血小板减少（50109/L ）,临床分期,WHO临床期：严重疾病期（艾滋病） HIV消耗综合征 肺
15、孢子菌肺炎 反复严重的细菌性肺炎 慢性单纯疱疹感染（超过1个月的口腔、生殖 器或肛门直肠感染，或者任何内脏器官感染 食管念珠菌（假丝酵母菌）病（或者气管、支气管或者肺部真菌感染）,临床分期,肺外结核 卡波济肉瘤 巨细胞病毒感染（视网膜或者其他器官感染） 弓形虫脑病 HIV脑病 肺外隐球菌感染（包括脑膜炎） 播散性非结核分枝杆菌感染 进展性多灶性脑白质病,临床分期,慢性隐球菌病 慢性等孢子虫病 播散性真菌病（肺外组织胞浆菌病或者球孢子菌病） 复发性败血症（包括非伤寒性沙门菌病） 淋巴瘤（脑部淋巴瘤或者B细胞非霍奇金淋巴瘤） 侵袭性宫颈癌 非典型播散性利什曼原虫病 有症状的HIV相关性神经炎或者心肌炎,诊断技术：,1.抗体检测： 酶联免疫吸附试验（ ELISA 试验）： 初筛试验 蛋白印迹试验：确认试验 2. HIV-1-RNA 检测： RT- PCR ： bDNA： 3. CD4 T 淋巴细胞检测,儿童HIV/AIDS诊断,（一）流行病学史 1.母亲HIV阳性 2.有输血或血液制品史，或与他人共用注射器或医疗器械或接受未筛查的器官或组织移植。 3.性传播史 （二）血清学及病原学指标 1.18M婴儿和儿童先用ELISA初筛，再用WB确定 2.18M婴儿检测HIV RNA,判断儿童感染HIV发生阶段,48小时内HIV-RNA分离或培养阳性-宫内 1周-3月内HIV-RNA分离或培养阳性
