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1、非甾体抗炎药(NSAIDs) (Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs) 研究进展,NSAID发展简史,古希腊、罗马用柳书皮叶等 1860年 合成水杨酸 1899年 阿司匹林-划时代的标记 1950年 保泰松严重的骨髓及肝毒性 1960年 消炎痛 1970年 布洛芬、双氯芬酸、奈普生、 炎痛喜康 1980年 奇诺力、阿西美辛 1990年 奈善酮、meloxiucan. Nicesnlide. Cox-2抑制剂,NSAID 分类,依照化学结构分类,NSAID的作用,镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能,NSAID的适应症,各种关节炎 非关节风湿病（1/10的人会患病）
2、 牙痛 经痛 胆、肾绞痛 运动性挫伤 术后疼痛 发热 ALEHEIMER（老年痴呆） 心脑血管栓塞,NSAID的副作用,上消化道出血（溃疡在15-30%） 肝毒性 肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史） 血液系统损害 过敏性损害 神经系统损害,胃肠道毒性,胃肠道出血 在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院 这些患者中的1215%会死亡 在发生严重的出血之前可以无症状 胃出血 每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL) 可导致缺铁性贫血 是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成,减低GI副反应方
3、法,肠溶片 缓释片 肠溶微粒胶囊 前体药 复方剂型 选择性COX-2抑制剂 栓剂,作用机制: 现在使用的NSAID,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,X,炎症、疼痛,维护肾及 血小板功能,保护胃、 十二指肠粘膜,抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性,现有的NSAID,环氧化酶-2 (COX-2) 的发现,发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白 Raz et al, 1989 糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性增加 Fu et al, 1990 糖皮质激素不能抑制基础 COX 活性 Masferrer et al, 1990 假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX,环
4、氧化酶-2 (COX-2) 的发现,假说：COX 存在两种异构体 Needleman, 1990 基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能) 诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症) 克隆出诱导型COX(COX-2): Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 COX-2 表现为: 60% 与羊的 COX (COX-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节(-) 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构 Picot et al 1994, Kurumbail et al 199
5、6 确定 COX-1 和 COX-2 构效关系 Kurumbail et al 1996 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布),花生四烯酸,COX-1 (基本的),COX-2 (诱导的),胃 肠道 肾 血 小 板,(-),NSAIDs 非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,抗炎药的新目标: COX-2,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,花生四烯酸,COX-1 (基本的),COX-2 (诱导的),胃 肠道 肾 血 小 板,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,(-),NSAIDs 非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,抗炎药的
6、新目标: COX-2,糖皮质激素 (封闭mRNA的表达),(-),COX-2 特异性抑制剂,X,* CSI = COX-2 Specific Inhibitor,理论,COX-2 特异性抑制剂(CSI) 将具有抗炎、镇痛等疗效， 而没有NSAID诱发的副作用,Adapted from Kurumbail et al, 1996,COX-1,COX-2,亲水的 “侧袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,523 位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine) 将 亲水的“侧袋” “封闭”,523 位 有结构 较小的 缬氨酸 (valine) 让亲水的 “侧袋” 可以 形成,在 120 位置的 精
7、氨酸 (Arginine),C-端 活性 片断,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),疏水“通道”,C-端 活性 片断,COX-1 和 COX-2 的结构,COX-1,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),C-端 活性 片断,花生四烯酸,前列腺素,Adapted from Kurumbail et al, 1996,N-端,COX-1 和 COX-2 : 前列腺素的产生,消炎痛,氟比洛芬,吡罗昔康,羧酸,烯醇酸,传统的 NSAIDs: 无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的 120位精氨酸结合,COX-1,N-端,NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐
8、键结合,C-端 活 性 片 断,NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基与疏水 “通道”结合,COX-2,N-端,NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合,C-端 活 性 片 断,NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基与疏水 “通道”结合,传统 NSAID 的羧基端与 COX-1 和 COX-2 在120 位的精氨酸结合,Adapted from Kurumbail et al, 1996,花生四烯酸,传统 NSAID: 无选择性抑制 COX-1 和 COX-2,花生四烯酸,COX-2,亲水的 “侧袋”,N-端,C-端 活性 片断,CSI 亲水
9、的磺胺基与“侧袋”内的513 位精氨酸 、90位组氨酸形成氢键,CSI 结构 中的苯基与疏水 的“通道”结合,花生四烯酸,在120位置的 精氨酸(Arginine),磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合,Adapted from Kurumbail et al, 1996,特异性COX-2抑制剂与COX-2,COX-1,C-端 活 性 片 断,花生四烯酸,前列腺素,化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI 进入 COX-1 的通道,化学结构 没有可以 与120位 精氨酸 结合的 羧基,特异性COX-2抑制剂与COX-1,Dubois et al. FASEB J 1998;12:1063-73 Lip
10、sky et al. J Rheum 1998;25:2298-2303,特异性 COX-2 抑制的标准,体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用 在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据 (胃肠、血小板),正常,+ 角叉菜胶,SC-560,塞来昔布,0,0.3,0.6,0.9,1.2,1.5,0,3,6,9,12,15,痛觉过敏,水肿*,疼痛反应 D 回缩时间 (sec),D 爪体积 (ml),* 大鼠 Footpad 模型,溶媒,Searle: Data on File, presented at FDA Arthritis Advisory Committee
11、 Hearing Dec.1, 1998,抑制COX-1无抗炎及镇痛作用 特异性COX-1抑制剂SC-560 与塞来昔布和溶液的比较,低 度 COX-2 选 择 性,COX-1,高度COX-2选择性 = COX-2特异性,体外及体内试验,临床意义的益处?,有临床意义的作用是: 疗效改善 胃肠毒性降低,COX-2 抑制,临床观察结果,无选择性,倾向性/选择性,为了达到足够疗效就要提高剂量， 剂量提高了胃肠毒性也相继提高,特异性,胃肠毒性不会随着剂量增加， 可以持续服用有效的高剂量,体内试验结果提示什么?,COX-2 抑制剂的分类 第一届国际 COX-2 研讨会,无选择性 COX-2 抑制剂 对C
12、OX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别 倾向性(选择性) COX-2 抑制剂 COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响 COX-1 在高剂量时, 出现有临床意义的与COX-1相关的副反应 特异性 COX-2 抑制剂(COXIB) 100 倍 COX-2 选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用),WHO最新药物ATC分类,WHO 最近认定了新一类的抗炎药 NSAIDs 的亚类： M01AH COX-2 特异性抑制剂 = “COXIBS” (昔布类),目前新上市的有关药物,非甾体抗
13、炎药(NSAIDs) 萘丁美酮(瑞力芬) 尼美舒利(美舒宁) 美洛昔康(莫比可) COX-2 特异性抑制剂 塞来昔布(Celecoxib) Celebrex 西乐葆 罗非昔布(Rofecoxib) Vioxx 万络,只有一个CH3的区别,萘丁美酮,萘普生,萘丁美酮与萘普生的结构比较,缺乏较大的结构，因而可以进入较窄的 COX-1 通道,尼美舒利,尼美舒利: 胃镜试验,0,2,4,6,8,10,12,14,尼美舒利 100 mg bid,双氯芬酸 50 mg tid,%,溃疡/糜烂,Porto et al E.J. Rheum Inflamm 1994; 14: 33-38,尼美舒利与双氯芬酸比较,骨关节炎病人, 治疗一个月 (病人数 n=88),P = 0.7945 (N.S.),烯醇酸基团可与 COX-1及COX-2的 120位精氨酸结合,美罗昔康,吡罗昔康,美洛昔康与吡罗昔康的结构比较,结论,萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的结构和安全性(尤其是胃肠道安全性)与传统的NSAID并无差别 上述药物充其量只能算是选择性COX-2抑制剂 西乐葆(塞来昔布)、万络（罗非昔布）是COX-2特异性抑制剂,
