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1、降钙素原与感染性疾病,中国人民解放军总医院 军医进修学院 北京301医院 急诊科 孟庆义,Emergency Department of Chinese PLA General Hospital,2,一. 脓毒症的概念,全身炎症反应综合征 (SIRS) 重度的外伤、烧伤、出血性休克或感染 脓毒症（sepsis） SIRS + 感染 重度脓毒症（severe sepsis） Sepsis + 器官功能不全 脓毒性休克（sepsis shock） Sepsis or severe sepsis + 低血压 多器官功能障碍综合征 (MODS),* Consensus Conference: Am.
2、College of Chest Physicians/ Soc. Of Crit. Care Medicine (ACCP/SCCM),3,脓毒症发病率,美国 380万全身炎症反应综合征 2000年：750,000 新发重症脓毒症 (死亡率为20-50%) 1997 ：153,400 脓毒性休克， (死亡率为40- 60%) 1979-2000年美国的脓毒症的发病率上升 191% 每年死亡病例明显高于心血管疾病和常见肿瘤,4,脓毒症进展与死亡率:时间相关性,感染/外伤 SIRS Sepsis Severe Sepsis/ Shock,28 天死亡率 10% 20% 40% 高达 80%,SI
3、RS,脓毒症,脓毒症 + 器官功能不全,局部炎症,5,脓毒症的进展和死亡率 时间相关性,6,脓毒症病人的死亡原因不明,没有任何尸检研究曾经显示脓毒症的病人为何死亡。 偶尔地，一例脓毒症病人可能死于顽固性休克，但是这种情况是极个别的。 虽然脓毒症病人有广泛的心肌抑制，但由于心脏扩张和心动过速，心输出量通常能得到维持。 虽然脓毒症病人经常发生急性呼吸窘迫综合征，但这种病人极少死于低氧血症或高碳酸血症。 肾功能衰竭很常见，但单纯肾功能衰竭不是致死性的，原因是可以使用透析来治疗。 肝功能障碍极少发展到肝性脑病。 脓毒症病人的确切死亡原因尚不清楚。许多病人死于停止治疗时，或在家属咨询医师后决定继续治疗无
4、效而不升级治疗时。,7,二.脓毒症诊断的困难性,证实有细菌存在或有高度可疑感染灶（细菌培养） 细菌培养需要48小时，40%阴性 全身炎症反应综合征systemic inflammatory response dyndrome, SIRS 由感染或非感染因素引起的系统炎症反应,临床上符合以下两条或两条以上者： 体温38或90次/分； 高通气状态，呼吸频率20次/分或PaCO232mmHg； 白细胞计数12000/ml或 4000/ml。 感染性: 脓毒症 非感染性: 急性胰腺炎、严重创伤、烧伤.烧伤、缺O2,8,Sepsis 2.0： 21条诊断指标 Sepsis 3.0=感染+SOFA2。 呼
5、吸频率（RR）、格拉斯哥昏迷评分（GCS）、收缩压（SBP）。 Quick SOFAqSOFA，SOFA即序贯性器官功能衰竭评分 Septic Shock的最新定义就是在Sepsis的基础上出现补液无法纠正的低血压以及血乳酸水平2 mmol/L。,9,炎症和脓毒血症的生物标志物,IL-6/PCT/CRP为主要的标志物 IL-6 降钙素原（PCT） C反应蛋白（CRP） 白细胞计数 内毒素 人白细胞DR抗原（HLA-DR）,10,第一个重要生物标志物: CRP,CRP: 意义:炎症反应 区别脓毒症和SIRS的能力差 脓毒症与其它非感染性疾病是难以鉴别的， 因为急性炎症反应的危重病人，其临床表现是
6、相似的而常常缺乏微生物感染的证据。然而，治疗和结果在是否患有脓毒症病人之间是不同的。 因此，急需一强而有力的临床工具以鉴别脓毒症和全身炎症反应综合征（SIRS）。,11,重要生物标志物:IL-6,炎症反应时IL-6的水平迅速升高，但是下降也非常快，临床结果的解释相对慎重。 IL-6在局部炎症反应中显著升高，如RA的关节滑膜液、胸膜腔液等，提示局部炎症的加剧和破坏。 内毒素和一些细胞因子可诱导IL-6产生，即使是在血标本已采集后亦可。 标本最好采集在无内毒素的试管内，迅速分离血清、冷藏。 细菌感染、病毒感染、自身免疫、外伤等均可引起IL-6升高，IL-6不是感染的特异性指标。,12,PCT 正常
7、情况下，它是降钙素合成过程中的中间产物,N-Pro,Calcitonin降钙素,Katacalcin骨钙素,N,C,1,57 60,91 96,116,After P. Linscheid, Endocrinology 2003,健康人的血液中的PCT值非常低:46.7 pg/ml (97.5 percentile); median中间值 = 12.7 pg/ml*,三.降钙素原（Procalcitonin, PCT),13,降钙素原（Procalcitonin, PCT),胰腺炎感染性坏死和无菌性坏死鉴别诊断 在接受化疗的肿瘤和血液病患者中，鉴别感染性发热。 在接受免疫抑制剂的患者中，鉴别诊
8、断自身免疫性疾病的活动性与伴系统性细菌感染。 鉴别诊断细菌性脑膜炎与病毒性脑膜炎。 器官移植患者接受免疫抑制剂治疗，细菌感染的识别、细菌感染与移植排异的识别。,14,(一).PCT用于脓毒症的诊断,PCT的来源 左侧为正常组织，只有甲状腺和肺组织有少量分泌 右侧为脓毒血症组织，身体所有组织都开始分泌PCT,15,发热 白细胞异常 低血压 其他体征,临床疑似 脓毒症,PCT 检测,PCT0.5 ng/mL,0.5PCT2 ng/mL,PCT2 ng/mL,排除 脓毒症,脓毒症 不能确诊,脓毒症 确诊,12-24小时后再次检测PCT,其他原因的全身感染反应 局部感染,检测是否有其他炎症原因,查找感
9、染源 是否存在器官灌注不足 抗生素治疗和对症治疗,脓毒症诊断,16,Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med 2001,PCT 提高临床诊断细菌感染和脓毒症的正确率,把PCT加入诊断标准后，诊断正确率从0.77提高到0.94,17,PCT:不受肾上腺皮质激素治疗的影响,De Kruif MD et al., Intensive Care Med. 2008 Mar;34(3):518-522,健康男性志愿者口服脱氢皮质醇3mg（圆形）、10mg（三角形）、30mg（正方形），对照组服用安慰剂（实心圆形）2.5小时后给予静脉注射脂多糖（4ng/Kg IV)，观察
10、PCT水平的变化 * p 0.05 vs. Control group. NS, non significant,18,PCT体外稳定性非常好,放置4C 或25C 对PCT的检测影响不大,样本反复冻溶稳定同样很高,Meisner M.et al., Eur.J.Clin.Chem Clin Biochem 1997,19,PCT的血液动力学,Brunkhorst FM et al., Intens. Care Med (1998) 24: 888-892,快速： 感染开始后3小时即可测得，6-12小时后达到峰值 峰值最高可达1000 ng/ml 半衰期: 接近24 hrs,20,生存,死亡,脓
11、毒症诊断的特异性指标,Muller B,et al. Crit Care Med 2000;28(4):977-983,ICU患者血清PCT、IL-6和CRP诊断脓毒血症、重症脓毒血症和脓毒性休克的敏感性和特异性,1、诊断脓毒血症、重症脓毒血症和脓毒性休克 2、对临床疑有细菌感染和脓毒血症患者进行鉴别诊断 3、评价系统性炎症反应和细菌感染的严重度,21,(二).PCT用于脓毒症治疗的监测,定义 SIRS：全身炎症反应综合征: 有临床体 征：体温、呼吸、白细胞计数等指标定义 Sepsis：SIRS + 确诊感染 Severe sepsis ：Sepsis + 器官的功能障碍（至少一个器官） Se
12、ptic shock ：Severe sepsis + 低血压（充分补液后）,n= 283,Severe sepsis,22,反映脓毒症患者的预后,23,PCT:评估患者的预后,472名ICU患者PCT 1g/L在入院后90天内的存活率明显低于 1g/L。,PCT水平的明显升高或持续升高常是疾病危重、伴有多器官衰竭的一个标志。 高PCT水平者死亡率显著高于PCT水平正常或轻度升高者。,Jensen JU,et al.Crit care Med 2006; 34 : 2596-2602,24,反映感染的严重程度,0.05,0.5,2,10,PCT（ng/mL),临床条件,健康,局部 感染,全身性
13、感染 （脓毒症）,严重感染 脓毒症,脓毒症 休克,25,脓毒症病程的监测,脓毒症 检测PCT,PCT每日下降30-50%,PCT维持在高水平 或持续升高,每24小时检测PCT,感染未控制,发生新的感染 抗脓毒症治疗,12-24小时后再次检测PCT,PCT每日下降30-50% 持续数日,感染控制,每24小时重复检测PCT直至降至0.5 ng/ml,26,(三)PCT:全身感染（细菌）的有效标志物,细菌感染高度特异 由于细菌感染，PCT的生成和释放具高度特异性 病毒感染时释放的IFN- 抑制PCT生成，因此病毒感染时PCT水平正常或仅轻微上升 系统性真菌感染也能引起升高，但比较细菌，其峰值相对较低
14、，即使很严重的真菌感染，峰值在ng/ml以下。临床如果抗生素治疗后PCT下降不显著，或者开始明显下降，而临床仍有感染症状，要考虑真菌感染。联合真菌检测判断。,27,判断大手术后细菌感染,由于细菌感染常发生于大手术后的1周，此时CRP水平因应急明显升高，故不能反映疾病的严重度和细菌的感染。PCT水平在评估大手术后的疾病严重度、进展和预后优于CRP，诊断感染和脓毒血症的特异性优于CRP。,Hensleer T,et al. Shock 2003;20(5): 420-426,28,103例证实为A/H1N1感染患者，其中48例（46.6%）同时合并肺炎链球菌（54%）和金黄色葡萄球菌（31%）的感
15、染。入院时发现合并细菌感染者PCT水平明显高于单纯病毒感染者，为29.5 (3.9-45.3) versus 0.5 (0.12-2) g/L (P 0.01)。以0.8 g/L作为临界值区分单纯病毒感染、还是混合感染的敏感性为91%、特异性为68%。,Intensive Care Med. 2011 Mar 3.,单纯病毒感染和混合感染的鉴别诊断,29,Gendrel et al - Clinical Infectious Diseases - 1997,PCT 可以鉴别细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎,PCT 0.5 ng/ml 表示病毒性脑膜炎,30,区分G-和G+菌感染,G-菌感染与G+菌感
16、染相比，PCT升高更加明显，以便有效指导经验型用药时抗菌药物的选择。 40例病人， G-菌感染血清PCT水平为（18558）ngml，显著高于G+菌感染者（3921）ngml，（P001）及非感染性患者（0302）ngml，（P001）；血清PCT水平区分G-菌与G+菌感染的曲线下面积（AUC）为0992（95置信区间为：0981，1004）；以091ngml为革兰阴性菌感染的阳性阈值，则灵敏度为925，特异性为950。 结论：血清PCT水平有可能作为区分重症监护病房患者革兰阳性菌与革兰阴性菌感染的指标。 中华医院感染学杂志2009年第15期 陈国强，曹华英，姚正国，等,31,(四) PCT指导临床抗生素的合理应用,抗生素治疗有效 更换抗生素有效 治疗失败,Chr
