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1、系统性血管炎的诊治思路,浙江大学医学院附属第一医院 韩 飞,血管炎病 指一组异质性由于血管壁发生炎症（炎性细胞浸润和/或血管壁坏死）而引起的疾病。血管炎是以血管为原发部位。 可以累及一个或多个器官，累及一种或多种类型血管 血供丰富的器官受累明显，如肾脏、肺脏、大脑、胃肠道等,容易感知的器官体征更为明显 皮肤：体表 中枢：神经感知 肾脏：相对容易检测到 肝脾、心脏等,病变可能波及全身,共同的临床表现,广泛的炎症所致的全身表现 发热 体重下降 乏力 等 损伤的血管所供应的组织缺血 累及器官和血管不同，临床表现各异 区分不同血管炎至关重要鉴别征象,累及不同血管的鉴别征象,皮肤粘膜 肌肉骨骼和四肢 周
2、围神经 呼吸道 肾脏 胃肠道 中枢神经系统 血管,网状青斑,红斑,荨麻疹,结节红斑,丘疹,溃疡,溃疡,溃疡,坏死,斑疹,瘀点和瘀斑,溃疡,结节红斑,累及不同血管的鉴别征象,皮肤粘膜 肌肉骨骼和四肢 周围神经 呼吸道 肾脏 胃肠道 中枢神经系统 血管,跛行 无力 肌痛,累及不同血管的鉴别征象,皮肤粘膜 肌肉骨骼和四肢 周围神经 呼吸道 肾脏 胃肠道 中枢神经系统 血管,累及不同血管的鉴别征象,皮肤粘膜 肌肉骨骼和四肢 周围神经 呼吸道 肾脏 胃肠道 中枢神经系统 血管,胸闷 咯血 肺动脉高压 动脉瘤,：弥漫性出血性肺泡炎,支气管镜下正常隆突,支气管镜下隆突出血,血性肺泡灌洗液 HE300,肺组织
3、活检 HE150,A,B,C,D,累及不同血管的鉴别征象,皮肤粘膜 肌肉骨骼和四肢 周围神经 呼吸道 肾脏 胃肠道 中枢神经系统 血管,肾动脉性高血压 肾动脉瘤 蛋白尿、异常尿沉渣(镜下血尿)、肾功能不全 坏死性肾小球肾炎,累及不同血管的鉴别征象,皮肤粘膜 肌肉骨骼和四肢 周围神经 呼吸道 肾脏 胃肠道 中枢神经系统 血管,腹泻、腹痛 肠坏死、穿孔 消化道出血 肝酶升高,累及不同血管的鉴别征象,皮肤粘膜 肌肉骨骼和四肢 周围神经 呼吸道 肾脏 胃肠道 中枢神经系统 血管,头痛 视力改变，颅神经病变 中风 癫痫 意识改变或思维障碍,累及不同血管的鉴别征象,皮肤粘膜 肌肉骨骼和四肢 周围神经 呼吸
4、道 肾脏 胃肠道 中枢神经系统 血管,杂音 无脉 血管瘤,实验室检查血管炎相关指标,补体(C3、C4、CH50) C ANCA+ Vasculitis: WG, MPA, CSS C IC+ Vaskulitis: PAN, HSP, CV, RV, C Gran. Vasc.: GCA, TA ANCA IgA、 冷球蛋白(Cryoglobulin) ANA、抗ds-DNA及抗ENA抗体， RF, 抗CCP抗体 HBV, HCV, HIV, CMV, EBV 血生化(肝功、肾功、肌酶谱、 血清蛋白电泳 肿瘤标记物 尿常规尿沉渣,ANCA 荧光染色模型、抗原及相关疾病,抗原 主要抗原: 蛋白酶
5、3 (PR3) 主要抗原: 髓过氧化物酶 (MPO),相关疾病 韦格纳肉芽肿病(WG): 敏感性: 73 % 特异性: 99 % 感染等 显微镜下多血管炎(MPA): 敏感性: 67 % 特异性: 99 % IBD, RA, SLE等,AAV以外 ANCA (IFT, ELISA)阳性的疾病,结缔组织疾病 (i.e., SLE, SSc,RA) 非ANCA相关性血管炎 (i.e., 大动脉炎, GCA, 结节性多动脉炎) 胃肠道疾病 (i.e., UC, Chrohn disease, PSC) 感染性疾病 (i.e., TB, 麻风病, HIV) 恶性肿瘤 (i.e., 淋巴系肿瘤, 骨髓增
6、生性疾病, 癌),仅C-ANCA/PR3-ANCA 和 P-ANCA/MPO-ANCA 有明确的临床意义 联合应用IFT 和 ELISA 检测ANCA可减少假阳性结果 ANCA检测结果必须结合其它实验室结果、临床表现和病理改变慎重解析,血管炎的诊断综合诊断,病史、体格检查、实验室、影像学、活检病理：(判断部位及累及血管的大小) 血管炎？ 不能解释的系统性疾病 器官系统缺血的症状,临床诊断（一）,下列情况应怀疑血管炎： 多系统损害； 进行性肾小球肾炎或血Cr及BUN升高； 肺部多变阴影或固定阴影/空洞； 多发性单神经炎或多神经炎； 不明原因发热； 缺血性或淤血性症状和体征； 紫癜性皮疹或网状青斑
7、；,临床诊断（二）,下列情况应怀疑血管炎： 结节性坏死性皮疹； 无脉或血压升高； 不明原因的耳鼻喉及眼受损； ANCA阳性(MPO-ANCA或PR3-ANCA) 上述表现在用常见疾病无法解释的情况下，尤其是多个系统受累，反映急性炎症反应的指标（血沉、CRP等）异常时，应高度怀疑血管炎的存在。应进一步行病理活检、影像学检查（X胸像、血管造影、CT/MRI）以除外感染、肿瘤及CTD。,鉴别诊断,感染 非感染性炎症性疾病 恶性肿瘤 药物：PTU Vasculitis mimics: 心房粘液瘤、胆固醇栓塞 CTD相关的继发性血管炎(RA, SLE),血管炎的分类,无统一分类 Chapel Hill,
8、 93 按累及血管大小分 较为接受,大血管 巨细胞(颞)动脉炎(GCA) 大动脉炎(Takayasu) 白塞病* 中等血管 结节性多动脉炎(PAN) 川崎(Kawasaki)病,小血管 韦格纳肉芽肿 变应性肉芽肿性血管炎(Churg Strauss) 显微镜下多动脉炎(微多动脉炎)(MPA) 过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症血管炎 皮肤白细胞破碎性血管炎,血管炎相关肾损,肾动脉狭窄累及大血管，大动脉炎多见 缺血性肾病累及大中血管为主，结节性多动脉炎多见 坏死性肾小球肾炎累及中小动脉为主，ANCA相关性小血管炎、过敏性紫癜、冷球蛋白血症血管炎多见,ANCA相关性小血管炎,韦格纳肉芽肿（Wegene
9、rs granulomatosis，WG） Churg-Strauss综合征（Churg-Strauss syndrome，CSS） 显微镜下多血管炎 (microscopic polyangiitis, MPA) 局限于肾脏的血管炎（renal limited vasculitis，RLV） 这些疾病的组织学特点都是小血管（如小静脉、毛细血管和小动脉）易受累；合并的肾小球损伤（如灶性坏死、新月体形成、无或寡免疫球蛋白沉积）相似；还有相似的临床表现，如肺肾综合征；ANCA阳性。,ANCA相关性小血管炎的肾脏病理,肾脏病理主要表现为寡免疫复合物沉积 组织学特点：局灶或者弥漫毛细血管外坏死性肾小球
10、肾炎 免疫荧光：呈现阴性或小颗粒免疫球蛋白沉积 此外毛细血管外坏死性肾小球肾炎也可以出现在抗肾小球基底膜抗体肾炎、紫癜性肾炎和IgA肾病中。,Kidney Int 2002,62(5):1732-42.,J Am Soc Neprol. 2006 ,17(8): 2264-74.,我国ANCA相关小血管炎的特点,显微镜下型多血管炎占70-80% （西方人中WG+CSS 19.8/百万人口，MPA为5-7/百万人口） 肾受累：96.4-100% 肺受累：76.6-82% 早期大多数误漏诊 病情危重，BVAS积分高,辛岗等。中华风湿病杂志 2003;7(1):30-33 于峰等。中华儿科杂志 20
11、03;41(11):831-834 Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-5,Zhao MH, et al. Medicine (Baltimore) 2008;203-9,ASN 2008,MP冲击适应症 新月体性肾炎 纤维素样坏死 肺出血,血浆置换适应症 合并抗GBM抗体 肺出血 ARF依赖透析,诱导缓解-强化免疫抑制治疗,激素+CTX传统、一线方案 强的松1mg/kgd，4-6周， 10-15mg/d 维持 CTX 口服2
12、-3mg/kg d；静点0.5-1.0g/m (CYCLOPS trial) 激素+其它免疫抑制剂（骁悉、来氟米特、MTX等） 血浆置换、免疫吸附或IvIg 单克隆抗体治疗（Infliximab，Rituximab等）,MEPEX研究,欧洲多中心 血肌酐 500 umol/L Pred 1mg/kg.d+CTX 2.5mg/kg.d PE*7（n=70）vs MP 3000mg（n=67） 主要终点：3个月内不需透析比例；次要终点：1年人、肾存活率,Jayne, et al. JASN 2007;18:2180-8,3月时，PE 69%，MP 49%不需透析(p=0.008),1年人存活率，P
13、E 76%，MP 73% (p=0.68),(p=0.008),PE相比于MP冲击可减少24%1年后CRF发生，两者副反应无差异（约50%，其中中到重度感染25%）,Jayne, et al. JASN 2007;18:2180-8,CTX剂量对比,Guillevin L, et al. Arthritis Rheum 2003; 49: 93100.,法国多中心回顾性研究 结节性多动脉炎、MPA 12次剂量（34例）与6次CTX剂量（31例）对比 CTX 第1个月2周1次*3次，后4周1次,复发率,Event free survival,EUVAS CTX冲击治疗方案,CTX冲击治疗 15m
14、g/kg（最大1200mg）,每2周1次*3次，后每3周1次直至缓解。继续治疗3月 60-70岁减2.5mg/kg, 70减5mg/kg Cr 300-500umol/L，减2.5mg/kg,De Groot K,. Ann Intern Med 2009; 150: 670680.,骁悉治疗复发或CTX抵抗ANCA相关性血管炎,12例不存在威胁生命情况的复发或CTX抵抗ANCA相关性血管炎 PR3阳性9例，MPO阳性3例 复发6例，抵抗6例 骁悉 0.5 bid，渐加至1.0 bid,Joy, et al. NDT 2005;20:2725-32,MMF vs CTX in Chinese,
15、活动性ANCA相关性血管炎 血肌酐小于500umol/L MP 0.5*3, Pred 0.6-0.8mg/kg.d MMF组18例：1.5-2.0g/d CTX组17例：0.75-1.0g/m2/m, iv 随访6月,Hu WX, et al. NDT 2008;23:1307-12,6月时，MMF组BVAS分数较低(0.20.89 vs 2.61.7, P0.05)；完 全缓解率较高(77.8% vs 44.1%)；肾功能恢复(44.4% vs 15.4%) 不良反应发生率无显著差异。,Hu WX, et al. NDT 2008;23:1307-12,霉酚酸酯联合糖皮质激素诱导缓解显微镜
16、下多血管炎的临床观察,Han F, et al: Am J Nephrology. 2011; 33: 185192,MMF 1.0/d(19例)，CTX 1.0/月（22例）。MP 360-500mg冲击3天后，强的松0.6-0.8mg/kg.d 6个月内，霉酚酸酯联合糖皮质激素治疗MPA的诱导缓解率为78.9%，与传统的环磷酰胺联合糖皮质激素的诱导缓解率（63.6%）无显著差别； 6个月时，霉酚酸酯组血清肌酐小于133umol/L的患者比例63.2%，显著高于环磷酰胺组31.8%；,IvIg辅助治疗复发性ANCA相关性小血管炎,多中心，22例患者，WG19例，MPA3例 0.5g/kg.d*4d，qm*6m 激素+免疫抑制剂（CTX 7, AZA 7, MTX 3, MMF 1）维持,21/22获得临床缓解，7/21持续至24月未复发。 安全性良好，可作为有价值的辅助治疗方法。,French group. Arthritis Rheum 20
