环境相关性疾病1课件

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1、环境相关性疾病,环境相关性疾病是指其发病原因与环境因素有着密切联系的疾病 Environmentally linked diseases or environmentally associated diseases 环境因素对人类的生长、发育和进化有着重要的作用。在人的生命活动、疾病的发生过程中，遗传因素与环境因素都具有重要的作用。,环境与健康是人类永恒的主题,Healthy People 2010,What affects our health status?,Medical Care - 10%,Genetic makeup - 17%,How we live - 53%,Environm

2、ent - 22%,Susceptibility in population,疾病的易感性,易感性是指二个或多个交互起因中至少一个，预先存在于个体中的并增强机体对各种健康效应脆弱性的危险因素。易感性导致了暴露人群在暴露剂量恒定时所产生的健康效应的变化。流行病学家把它称为效应修饰,影响易感性的因素,一、个体特征 1 遗传：生理易感性和疾病易感性 2 年龄 机能的差别 3 性别 尚不清楚(当大气PM10上升10g/m3时，妇女的死亡率上升1.08%，而男性仅上升0.74%)。 4 原先存在的疾病（增加了暴露、免疫下降) 如伦敦烟雾事件；糖尿病与PM暴露对心脏病入院率的影响（2.01% vs 0.9

3、4%） 5 营养状况 二、暴露 1 不同的污染环境 2 生活方式（吸烟、运动状态） 3 多种空气污染物的联合作用（吸烟和石棉暴露,人类癌症的环境起因的流行病学证据,流行病学研究证据支持人类癌症的环境起因。癌症的患病率在不同国家中的差别很大，这常与环境及社会经济因素的差别有关，而不是由民族或种族的不同所致 美国黑人和白人肠癌的患病率比非洲黑人高10倍，而肝癌的患病率则只有非洲黑人的1/51/12 日本本土居民胃癌的患病率比居住在夏威夷的白种人高56倍，日本男性的结肠癌则比夏威夷的白种男性低45倍；而日本人移民或他们的后代胃癌的患病率则降至夏威夷白种人的水平，结肠癌和乳腺癌则明显上升，与当地白种人

4、相当,基因环境相互作用,单个基因缺陷所引起的只有少数几个罕见疾病如亨廷顿氏舞蹈病、塔伊病（点状脉络炎）。 大多数疾病如糖尿病、癌症等则是遗传物质即人类基因和环境因素的交互作用的结果。,遗传易感因素,越来越多证据：有强烈环境因素触发的疾病也有遗传因素参与。这种遗传因素与遗传病的不同 囊性纤维化是等位基因上发生的一种遗传性疾病。 而环境相关疾病上遗传因素起到了增加疾病风险的作用。 1. 如E4等位基因（载脂蛋白E基因的变体）与阿尔茨海默病的关联。一个拷贝数的E4等位基因，使发病风险增加2-5倍，而2个拷贝数的要增加10倍。但是50%以上的此等基因纯合子个体并不发病。 2. CD14/-159 多态

5、性和室内灰尘内毒素的关系。高水平灰尘时， CD14/-159 等位基因个体特异性反应高（IgE)，但是，暴露低水平灰尘时，C等位基因的个体IgE浓度较高，因此，根据基因组成不同，灰尘内毒素可能是哮喘的引发因素或保护因素。,遗传易感因素,环境因素也可以改变遗传表观遗传的标志，如DNA甲基化等。 DNA甲基化与环境金属（如镍、钙、砷铅等）暴露相关 暴露于特定的金属可导致广泛DNA低甲基化，和/或基因特异性的DNA高甲基化。在动物模型中， DNA低甲基化可改变神经元的功能及存活。,单核苷酸多态性,人类基因组DNA共有约30亿个碱基对和3-4万个基因，两个不同个体的两套染色体大约有1/1000的碱基对

6、是不同的，把两套基因组DNA(各3x109bp)排列起来，将会有300余万处不同 基因组中散在的单个碱基的不同称为单核苷酸多态性 人类基因组中存在广泛的多态性，许多结构蛋白和酶都有两种或两种以上的类型：结合珠蛋白有三种 ；G6PD也有3型。 单核苷酸多态性（SNP）是其中最简单的多态形式 。SNP通常是一种二等位基因的，即二态的遗传变异，在人类基因组中每100300个核苷酸就有一个SNP。因此，整个人类基因组（3x109bp）中至少有1,000万以上的SNPs，,基因环境相互作用,人类基因多态性即基因组序列的差异构成了： 不同个体与群体对疾病的易感性 对药物与环境因子不同反应的遗传学基础。,遗

7、传与环境因素有关的疾病,1 遗传因素起主要作用的疾病 各种染色体病、苯丙酮尿症、血友病、白化病、早老病，多指症等。这种病发病率一般都较低 2 环境因素起主导作用的疾病 如辐射灼伤、化学药物中毒，许多烈性传染病，如天花、霍乱、猩红热等 3 环境因素和遗传因素都起重要作用的疾病 绝大多数常见病、多基因病，如高血压、冠心病、糖尿病 、哮喘病、骨质疏松症，某些发育畸形和大多数肿瘤等,环境相关性疾病,Paul等对瑞士、丹麦、芬兰三国44788对双胞胎在28个部位罹患肿瘤的危险性进行了分析，发现环境因素在致瘤的作用上远远大于遗传因素的作用。 人类遗传基因数量，人类基因组约有3万4万个蛋白编码基因，仅为果蝇

8、基因数的两倍，但人的性状与功能要比果蝇复杂得多，这表明人类并不是完全由编码蛋白质的基因所控制。,环境相关性疾病,基因环境相互作用,美国国立环境卫生科学研究所（NIEHS）于1997年9月推出环境基因组计划 主要任务 加深了解遗传因素在环境暴露与机体损伤、疾病发生之间，即基因环境相互作用在个体环境性疾病（损伤）发生上的意义， 识别对环境因素易感人群之间的基因变化 精确地鉴定引发疾病的环境因素和暴露的真实危险性。,环境基因组计划则是着重于研究环境与人类疾病的关系，专门研究人体内对环境变化敏感的基因（即环境应答基因environmental response gene）的DNA多态性，以判断环境相关

9、性疾病的遗传易感性。,环境基因组计划研究的疾病与候选基因,研究的疾病 环境基因组计划要研究的环境相关性疾病和缺陷包括： 1癌症 肺癌、膀胱癌、乳腺癌及前列腺癌。 2呼吸系统疾病 哮喘和纤维囊性肿。 3退行性神经系统疾病 早老性痴呆（Alzheimers disease）、帕金森氏综合征和肌萎缩内侧硬化症。,环境基因组计划研究的疾病与候选基因,4发育障碍 智力低下和注意力缺陷多动症（ADHD）。 5先天缺陷 面部和唇裂。 6生殖系统疾病 不育、子宫肌瘤、子宫内膜异位、青春期早熟。 7自身免疫疾病 全身性红斑狼疮、多发性硬化。,环境基因组计划研究的疾病与候选基因,候选基因 环境基因组计划确定10类

10、候选基因进行多态性研究，计有： 1DNA修复基因 2外源化合物代谢及解毒基因 3代谢基因 4信号传导基因 5受体基因 6介导免疫和感染反应的介质基因 7参与氧化过程的基因 8介导营养因素的基因 9细胞周期控制基因 10细胞内药物敏感基因,The main objectives of an action plan in environmental health should be:,To improve our understanding of the multifactorial nature of environment related diseases and how they devel

11、op in model organisms and humans To identify and characterise contributing risks and their health impacts To use this enhanced knowledge of the interactions of environmental exposure and individual disposition to develop novel therapeutic approaches and strategies of prevention To demonstrate the cl

12、inical and economic benefits of new technologies for health care systems The Position Paper of the Helmholtz Association for the 7th EU Research Framework Programme,基因环境相互作用,中国也加入了继人类基因组计划之后又一国际研究竟争新热点即SNP研究。 我国863及生物化学领域“十五”规划重点项目之一“中国人基因组单核苷酸多态性（SNP）系统目录构建与研究项目” 初步研究表明，中国人群与西方人群在若干重要疾病相关SNP的频率方面有明

13、显差异,科学发表第一份不同人群的SNP图谱,David A. Hinds等人的研究首次绘制出三种人群的密集SNP图谱。其DNA样本由71位欧洲裔、非洲裔和汉族华裔美国人志愿捐献，勘测了近160万个单核苷酸。 在所有71人构成的单核苷酸多态性中，有94%的多态性发生在非洲人群体里，有81%在欧洲人群体里，中国人里存在74%的SNP变异。 通过比较多态性的分布，建立表型和连锁不平衡区域的联系，这个图谱有助于解释人类不同群体和不同个体间的表型差异以及对疾病的易感性。这对心血管疾病、精神疾病以及其它多基因控制的疾病的研究具有重大意义。,CYP（细胞色素P450）单核苷酸多态性,CYP3A5的高表达往往

14、提示对药物的清除率较高，而剂量限制性毒 性作用的发生率则较低，所以对这类患者通常需要增加用药剂量才能达到满意的疗效 而对带有CYP3A5*3纯合子的患者，由于CYP3A5 的含量较低，药物清除较慢，所以药物在体内存留时间延长，这类患者治疗效果往往较好，但容易出现较大的毒副作用，应该适当减少药物用量,乳腺癌的环境遗传交互作用,芬兰的一项研究表明，在吸烟者中，CYP1B1 432Val 等位基因携带者罹患乳腺癌风险的增加更为明显，这 提示CYP1B1可能是吸烟与乳腺癌关联的效应修饰因子。 Saintot等还发现，CYP1B1 432Val等位基因可增加女性接触垃圾焚烧物或农业污染物后罹患乳腺癌的风

15、险。 DNA修复基因多态如XPD-751、XRCC1-399和XRCC3-241等可影响吸烟者体内PAHDNA加合物的清除，促进或抑制乳腺癌的发生。美国长岛的乳腺癌研究发现，XPD一751CC基因型仅在吸烟者中增加乳腺癌发病风险，交互作用显著,CRY1 与乳腺癌,隐花色素-1(cryptochrome-1,CRY1)基因，属于生物钟基因家族 CRY1的单核苷酸多态性与乳腺癌易感性的关系 CRY1基因rs1056560位点三种基因型(TT/GT/GG)携带至少一个G等位基因(GT/GG)的个体乳腺癌风险降低23.2%(OR=0.768,95%CI:0.6060.971) 中国癌症杂志 2011，

16、 21（5）,苯、甲醛联合暴露致白血病危险性及关键代谢酶功能SNPs的研究,采用自行构建的汉族永生化人淋巴细胞系，应用苯的中间代谢产物苯酚对永生化淋巴细胞进行诱导， 分析比较CYP2E1 rs2070673、rs2031920、rs2031921、rs3813866 SNP 4个位点不同基因型与底物诱导的mRNA表达、酶活性表达和DNA损伤之间的关系， 结果表明CYP2E1 rs2070673TT基因型，rs2030920CC基因型可在转录水平上调控基因高表达而提高酶活性，其中携带CYP2E1 rs2030920CC基因型的细胞可能对苯酚的遗传毒性更敏感。 研究结果提示了CYP2E1 rs2030920、CYP2E1 rs2070673可能是苯代谢功能相关的SNPs位点。,鼻咽癌DNA修复基因、基因-环境交互作用系统性分析,研究发现18个鼻咽癌显著相关DNA修复基因： NBN,RAD51L1，CCNH,RAD52，RAD54B，CYP2E1，POLE，CHEK2，TLR10，ERCC5，