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1、糖尿病药品随机对照试验,临床试验的定义,临床试验（Clinical Trial):指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。,药品的定义,药品(Pharmaceutical Product): 指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。(与试验药品不同),临床试验的分期,第一期：临床药理学毒理学研究 第二期：疗效的初步临床研究 第三期：全面的疗效评价 第四期：销售后的监测,一期：临床药理学毒理学研究,第一期是解决药物对人的
2、安全问题。实验一般在志愿者身上进行。但有时，如放射治疗等，则必需是在病人身上进行。 第一期试验的主要目的是确定单一剂量。通常采用药物递增试验。 药物评价的第一步是估计在达到病人不能接受的毒性前的最大剂量。这种剂量称为最大耐受剂量（Maximum Tolerance dose-MTD）。开始剂量可由动物试验所得数据推导，然后增加剂量以达到MTD。,二期： 疗效的初步临床研究,第二期是小规模的药物效果和安全性的研究，这一期试验需要对每一个病人进行严密观察。目的是筛选出有效药物，排除无效或毒性过大的药物，为第三期试验打基础。 100-200例/每药。,三期：全面的疗效评价,在证明了药物有相当的效果之
3、后，就需要与当前的标准治疗方法进行比较。这种比较应在条件相同的情况下进行，并需要较大数量的病例。 第三期试验是最全面的严格的新药临床科学研究。有些人把临床试验作为第三期临床试验的同义词。,四期：销售后的监测,在研究结果经有关部门批准，新药在市场上销售后，仍然要进行不良反应的调查，以及长期的病死率和死亡率的研究。,主要内容,选题立题 研究对象 研究方法 结果分析,选题立题,创新是灵魂，实用是基础 重要应先行，可行方可做 创新研究少，重复验证多 中间指标多，终点指标少 短期观察多，长期研究少,格列齐特缓释片治疗2型糖尿病的疗效及安全性,研究对象,样本来源 样本量 六个标准 诊断标准 纳入标准 排除
4、标准 剔除标准 退出标准 中止标准,样本来源和样本量,来源不同,质也不同,代表性不同 A医院：贫困地区，三甲，重症，医疗条件 B医院：富裕地区，三甲，较重，医疗条件 多中心：中心效应 样本量 统计要求,专业要求,法规要求,诊断标准：身份证,糖尿病诊断标准：金标准WHO1999 糖尿病分型标准：临床分型多 合并症并发症标准：冠心、高血压、肾病、眼病等 国际标准与具体实际结合 国际：便于交流 国内：符合实际 实例：肥胖标准,纳入标准:入场券,诊断标准限定条件 病程2月10年，年龄3575岁，男女均可。体重指数（BMI）1928kg/m2。 同时符合下列条件之一：未用过口服降糖药，单纯饮食控制2月以
5、上，或曾用胰岛素促分泌剂但已停药2月；正在使用双胍类或糖苷酶抑制剂或格列酮类或胰岛素（剂量20单位/日），剂量稳定2个月，同意在试验期间保持原用药物品种及剂量不变。空腹血糖7.815.0mmolL1。血压160/95mmHg，有高血压史者使用降压药剂量稳定1个月。育龄妇女已有效避孕，妊娠试验阴性。 自愿参加并签署知情同意书。,纳入标准,年龄：适当放宽范围 过小代表性差；过大安全性差 老年低血糖：易发，严重无症状多，不易恢复 试验要求：伦理 血糖高于诊断标准 大于7.8，稳定，过高均数回归，极端值 初发与失效的比例 知情同意 纳入标准过严：外部准确度下降,排除标准：强制保险 非纳入标准的反义词,
6、特殊生理情况：孕妇，哺乳期妇女，已知对本类药物过敏者，有酗酒或吸毒史 伴随严重疾病及治疗：精神疾病患者，有严重心、脑血管疾病或严重胃肠道疾病者，合并严重糖尿病急、慢性并发症或伴发病。2月内使用过影响糖代谢的药物。 化验异常：肝肾功能异常。血白细胞3.5109L1、血小板90109L1或血红蛋白男性110gL1、女性100gL1。 研究者认为不适合参加者。,排除标准,促泌剂：1型 低血糖觉察能力受损（病史） 血糖波动大（泵） 危重急症（定义） 严重脏器病变（定义） 特殊人群:儿童、孕妇、乳母、情绪不稳、过敏、禁忌证 最近3个月参加过其他临床试验 排除标准不易过多,退出标准,退出标准：病人自退又称
7、脱落、自感效差、自感难耐受、失访、不说明原因、医师令退、依从性差、ADR、泄盲、转科治疗、加杂症。,退出标准,病情恶化:血糖不降反升 严重不良事件:严重低血糖 发生其他可能影响病人治疗结果的疾病 服用了该研究禁止的药物:激素 病人坚持退出试验 主要研究者认为有理由退出,其他标准,剔除标准：误诊、未用药，无检查记录 全面中止标准：申办者、研究者或SFDA提出全面暂停。,随机对照方案,病人众多,病情复杂： 糖尿病本身:轻重类型 并发症合并症 治疗措施多而复杂： 降糖六架马车 伴随治疗：降压、调脂、减重 随机对照研究可主动控制影响因素：金标准，一级证据,随机对照试验,随机分配合格的研究对象 试验组/
8、对照组 接受相应的试验措施 同处于一致的条件下或环境里 同步进行试验,RCT的设计模式,试验组 随机 对照组,研究 对象,合格研 究对象,研 究 结 果,随机,使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能测量的因素在组间达到基本相似 避免研究者或受试者主观意愿的干扰（选择性偏倚）。,随机抽样：指符合标准的研究对象都具有相同的机会被选择进入研究，使抽样研究的结果及其结论能够代表总体的特性。 随机分配：指纳入研究的合格对象都有相同的机会被分配入试验组或对照组，以避免研究者主观意愿的干扰。,随机化分配的隐藏,采用随机方法产生随机分配方案 随机分配方案的隐藏 随机分配受试对象的过程中，
9、受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能预先知道随后的分配方案，目的在于防止选择性偏倚 未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完全的试验，常常夸大治疗效果（3041）,随机分配方案的隐藏,分配方案的完善隐藏 中心控制分配方案 药房控制分配方案 采用按顺序编号、密封、不透光的信封 编号的容器 未采用完善方法隐藏分配方案偏倚原因 交替分配研究对象 公开列出随机分配顺序 未密封、透光的信封,随机要点,随机抽样：偶尔使用 随机分配或分组：总是使用 小样本：分层随机（最少） 大样本：简单随机 保证基线平衡 随机隐藏：一定做到 取决于盲的质量 防止选择性偏倚,对照,治疗的总效应： 自然缓解 非特异性反应 特异性效
10、果 对照组：除干预措施外，其它条件与试验组一致的一组研究对象，目的是消除非干预措施的影响，有效地评价试验措施的真实效果。,对照组的类别,同期对照 试验组和对照组的研究同步进行，病人从同一时间、同一地点选择，诊断方法、试验条件和观察期限一致。 自身对照 试验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两种不同的干预措施，最后比较两种措施的效果。 历史对照 将现在的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。由于内外环境及医疗条件的变化，历史性对照的可比性差。,对照的措施,观察 对对照组实行观察，如果试验组与对照组接受相同的观察方法，所得治疗效果可排除霍桑效应的影响。 安慰剂对照 安慰剂为不具有特异性治疗或致病效
11、应的制剂，与有效药物在外形、颜色、味道、气味上难以区别；常用的安慰剂有淀粉或葡萄糖粉制作的片剂或胶囊、生理盐水等。 药物对照 给予对照组某种治疗药物，如：过去的“老药”或传统的治疗方法或标准方法，以验证两种药物的疗效差异。,霍桑效应 由于成为受注意的目标，研究对象因此而改变其行为并产生一定的效应，这些效应与接受的干预措施无关。 安慰剂效应 由于安慰剂的使用，产生一些非特异性的效应，可类似于治疗措施的作用（治疗效应或副作用）。,对照要点,对照比较鉴别 同期平行对照 自身前后比较：A组HbA1c下降1% 两组比较： A组HbA1c下降1% vs B组下降1% 阳性对照：多用 同质：瑞格列奈vs那格
12、列奈 近似：列奈vs格列吡嗪等短效磺脲 不全同质：列奈vs优降糖等长效磺脲 安慰剂对照：少用（破盲，伦理，依从）,盲法,在临床试验中，试验的研究者或受试者，都不知道试验对象的分配情况，即不知道受试对象在试验组还是对照组，接受的是试验措施还是对照措施。主要用于结果测量时。,盲法的分类,单盲 只是受试对象不知道他们是在试验组或对照组。检验人员、病理医师等不知道受试对象的诊断情况也属于单盲。 双盲 受试对象、研究者和资料分析或报告者都不知道受试对象分配在哪一组和接受哪一种干预措施。,盲法要点,单盲双盲：防止测量性偏倚 试验前应急预案 停药指证 换药指证 破盲（安慰剂组高糖、阳性药低糖） 双盲双模拟
13、缓释片或控释片（1/日）vs速释片（2/日） A=缓药，B=安慰剂；A=速药，B=速药,格列奇特试验设计,随机双盲双模拟平行对照 240例2型糖尿病患者，随机分为二组 对照组120例，口服普通片，每次80mg，每日2次 试验组120例，口服缓释片，每次60mg，每日1次 经两周导入后进入治疗期，疗程12周。,试验用药品以及治疗方法 （处理因素）,药物治疗 试验用药 随机编盲、分配方法 治疗方法 药品的管理 合并用药的规定 非药物治疗的处理：饮食治疗等,导入期,采用单盲法 在此期间服安慰剂 导入期的长短取决于所用药物的半衰期，一般为2周，必要时4周。,膳食处理,膳食的改变对血糖水平有明显的影响
14、降糖药的应用应先要求患者采取改善膳食的措施。 建议选入降糖药疗效观察的病人应先采取膳食处理最好1 个月，至少2周，而且在整个服药观察期间应保持生活和饮食习惯不变。,降糖药剂量调整,对长期用药的试验，要考虑修改剂量甚至终止用药： 疗效不明显的病人应考虑增加剂量 低血糖病人应减少剂量甚至终止用药 应预先规定标准和剂量 前半程调量,后半程固定,合并用药,在治疗过程中，由于病人的其他一些疾病和不良反应，有必要应用一些不属于研究的药物，为合并用药。 可能对研究疗效有干扰 应事先确定哪些可以用，哪些不可用,病人反应的评定 基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量 反应的主要和次要疗效
15、指标 辅助指标 病人监控的其他方面 资料 事实资料 测定资料 临床评定 病人主诉,临床试验疗效评价 （效应指标）,血糖相关指标：质&量 中间指标,空腹血糖 餐后血糖 血糖谱（七次以上）&AUC 动态血糖：开始应用 糖化血红蛋白 高血糖下降水平 血糖波动性 达标率,动态血糖,评价新抗高血糖药的手段，与偶测血糖相比，它更能反映日常活动时血糖的动态变化。 有助于无症状低血糖的发现。 有助于血糖波动的研究,靶器官损害指标,心脏：心电图、动态心电图，超声心动图 肾脏：尿常规,尿微量蛋白,血清肌酐浓度、肌酐清除率 眼底 大血管超声可测量内膜中膜的厚度，或血管造影可发现有无动脉狭窄、阻塞或粥样硬化斑块。,心
16、血管并发症的发病与死亡,糖尿病对某些人群（ 如老年患者，合并病如高血压的患者）的影响。 心血管发病的评价应考虑到严重靶器官损害的并发症（ 如脑卒中、心肌梗塞、心力衰竭、肾功能不全等）。 对所有死因进行核实与分析。,生命质量：病人关心的指标,总体评估 行动 自理能力 日常活动 疼痛/不适 焦虑/抑郁 特殊：认知功能 老年人,其他指标,病理生理中间指标 炎症因子等 临床经济学指标 多种干预：降糖、降压、调脂、减重、抗凝,疗效指标要点,动态血糖 微血管病变 视网膜病变进展程度、致盲 肾透析、移植 肾功、蛋白尿 大中血管病变 心脑血管事件发生、死亡 冠脉搭桥、支架、内皮超声、颈动脉内中膜厚度 下肢：血管重建、截肢、血管超声 神经传导速度 生活质量,安全性评价,评价内容： 临床、实验室指标等 严重程度 与试验药物的关系 严重不良事件的定义和报告制度 处理和随访,实例：低血糖,低血糖症、低血糖、低血糖反应 糖尿病患者低血糖的特殊性 相对：低血糖阈值提高 未
