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1、中南大学湘雅医院肾内科,周巧玲,背 景,糖尿病的主要并发症,冠心病 周围神经病变 视网膜病变 糖尿病肾病,背 景,糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一 最近研究显示，糖尿病肾病的发病率呈明显增加 糖尿病肾病的发病机制目前并未完全明确,2型糖尿病肾病的自然病程,心血管死亡,功能改变*,结构改变+,血压升高,微量白蛋白尿,临床蛋白尿,血肌酐升高,ESRD,5 10 20 30年,临床2型糖尿病,出现糖尿病,*肾脏血流动力学改变,肾小球滤过 +肾小球基底膜增厚,系膜扩张 ,微血管改变+/-,ESRD的发病率及其病因,糖尿病发病率（国内）,1980年（14省市30万人口） 0.67 1994年（19省
2、市21.35万人口） 2.51 1996年（11省市42.75万人口） 3.21 预计2025年 全球 3亿,多元醇代谢通路的激活 糖基化终末产物的产生 葡萄糖转运蛋白的作用 甘油二酯（DAG）蛋白激酶C（PKC）信号传导通路激活,糖代谢异常所致的DN的发生发展的因素,目前关于糖尿病肾病发病机制的研究,三高：高滤过、高灌注、高跨膜压 代谢的改变 生长因子(TGF-,IL-6, PDGF) 细胞外基质（ECM）合成增加 遗传因素,蛋白激酶C(PKC) 丝裂原活化蛋白 (MAP) 糖基化终末产物 (AGE ),Diabetologia(2001)44:659673,Protein Kinase C
3、 Isoforms,Diabetologia(2001)44:659673,Hyperglycaemia,PKCactivation,ECM accumulation,DIABETIC NEPHROPATHY,TIMP and MMP,?,基质合成,基质降解,稳 态,糖尿病肾病的机制研究,合成,降解,细胞外基质,糖尿病中促进 ECM 积聚的因素,高糖,TGF-,基质蛋白,MMP s,纤溶酶原活化物,MMP 活化,纤溶酶的活性,细胞外基质积聚,TGF-,基质的降解,？,Cellular and Molecular Biology 45（1），123-135,TIMP s,参与细胞基质降解的四种酶
4、,天门冬氨酸酶 半胱氨酸酶 丝氨酸酶 基质金属蛋白酶(MMPs),纤维化前状态,基质合成,基质降解,正常间质基质蛋白 正常小管基底膜蛋白 异常基质蛋白 蛋白多糖/糖蛋白多糖,金属蛋白酶抑制剂 纤溶酶原激活剂抑制剂,糖基化作用,氧化作用. 转谷氨酰胺酶交叉联系,基质 稳定,Kidney international ,vol.58,suppl.77,pp.s81-87,高糖对MMP活性影响简图,肾小球系膜细胞MMP的主要类型,Kidney international ,vol.58,suppl.77,pp.s81-87,糖尿病肾病临床病理分期,正常肾小球,糖尿病肾脏KW 结节,局灶性节段性肾小球硬
5、化,终末期肾病（硬化）,高糖环境下正常人类肾小球系膜细胞中MMP表达及肝素对其表达的影响,正常人类肾小球系膜细胞 (NHMC) 培养基(5mM DMEM,25mM DMEM) 10%小牛血清(10%FCS) 青霉素 (100u/ml), 链霉素 (100mg/ml) 肝素 培养调节:37,5%CO2, 95% 空气,细胞培养,材料与方法,细胞增殖测定,WST-1 法 (波长 450/600nm),Western blot 分析,抗体1: MMP1,2,3,9 抗体2:羊抗鼠 IgG (辣根过氧化物酶),材料与方法,高糖对 NHMC 增殖的影响,结 果,肝素对 NHMC 增殖的影响 （LG）,结
6、 果,结 果,肝素对 NHMC 增殖的影响 （HG）,a b c d,a b c d,MMP1,MMP9,MMP3,MMP2,高糖对NHMC中 MMP1,2,3,9 表达的影响,结 果,高糖环境下肾小球系膜细胞的增殖明显增加，而肝素能明显抑制肾小球系膜细胞的增殖 高糖环境下肾小球系膜细胞MMPs 的表达异常提示MMPs参与了细胞外基质的合成与降解的过程 肝素能影响肾小球系膜细胞MMPs 的表达，从而提示肝素对糖尿病肾病的肾保护作用是通过非抗凝作用而实现,结 论,ACEI与ARB在肾脏病中的应用,RAS示意图及其与激肽系统的关系,血流动力学 非血流动力学,Angiotensin - (Ang-)
7、分类,非病因性治疗 非简单的症状性治疗 治疗目的干扰(缓解) 疾病发病机制, 阻断疾病的进展(新概念),抑制或阻断增加血管紧张素系统(RAS),血压依赖 非血压依赖,ACEI 与 ARB的作用机理,降低血压及肾内灌注压 消除蛋白尿 保护肾功能 防止肾硬化或延缓慢性肾衰进展,ACEI 与 ARB作用及疗效,血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系,ACEI ARB 作用在ACE水平面 作用在Ang-受体水平 只阻断Ang-增加的经典合成途径 同时阻断经典和非经典的途经 不影响AT-2受体 增加AT-2受体的作用 阻断缓激肽灭活 对缓激肽无作用 副作用 干咳,血管神经性水肿瘤 副作用少,ACEI 与 A
8、RB生理作用的区别,ACEI ARB 降低醛固酮 + + 降低纤溶酶原活化抑制剂-1 + 降低转化生长因子 + + 增加缓激肽 + _ 增加肾素水平 + + 增加Ang-水平 - +,ACEI 与 ARB疗效的比较,Scr265 umol/l(3mg/dl) or GFR 30% 时不用ACEI 与 ARB 原因: 疗效不佳,部分病人阻断RAS后可能发生GFR进一步下降,肾功能不全时ACEI 与 ARB应用时注意点,1.用药初2月内Scr升高,但升高幅度30%-50%时为异常反应,应及时停药.,肾功能不全者用ACEI 与 ARB后出现Scr升高后怎么办?,常见原因: 肾缺血 如脱水,肾综时有效血容量不 足,左心衰新搏量减少,肾动脉狭窄,ACEI与其他降压药的协同作用,肾功能不全患者安全使用ACEI的流程图,Thanks,
