妊娠滋养细胞疾病概述课件

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1、妊娠滋养细胞疾病概述,周传亚,Charing Cross Hospital Weston Park Hospital 北京协和医院 （宋鸿钊）向阳、万希润 浙江大学医学院附属妇产科医院 石一复、谢幸,北京协和医院,向阳教授于2016年当选国际滋养细胞学会执行主席，在此之前，宋鸿钊教授于1988年曾担任执行主席 宋鸿钊教授、杨秀玉教授、向阳教授 向阳、万希润、冯凤芝、任彤、杨隽钧、赵峻,首届全国滋养细胞肿瘤论坛,2016-7-16首届全国滋养细胞肿瘤论坛（青岛） 北京协和医院主办，青岛市立医院及青岛大学附属医院协办 主要讲者： 北京协和医院绒癌组团队：向阳、万希润、冯凤芝、任彤、杨隽钧、赵峻 浙

2、江大学附属妇产科医院：谢幸 复旦大学附属妇产科医院：鹿欣,滋养细胞,滋养细胞疾病概述,妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic disease GTD）是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病 根据组织形态学特征将其分为葡萄胎（HM）、侵蚀性葡萄胎（IM）、绒毛膜癌（CC）、胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样细胞肿瘤（ETT） IM、CC、PSTT、ETT又统称为妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）,分类,相互之关系,葡萄胎,葡萄胎,自然转归,在正常情况下，葡萄胎排空后血清hCG逐渐下降，首次降至正常的平均水平时间大约9周，一般在8-12周，最长不超过14周 若葡萄胎排空后血清h

3、CG持续异常，要考虑滋养细胞肿瘤,教科书的随访,定期hCG测定，葡萄胎清宫术后每周一次，直至连续3次阴性，以后每个月一次共6个月，然后再每2个月一次共6月，自第一次阴性后共计1年 询问病史，包括月经状况，有无阴道流血、咳嗽、咳血等症状 妇科检查，必要时可选择B型超声，X线胸片或CT检查等,北京协和医院的随访,葡萄胎清宫术后，每周监测血-hCG 血-hCG连续3周正常后，改为每月随诊1次，共六个月,注意事项,葡萄胎患者随访期间应可靠避孕，避孕方法可选用避孕套或口服避孕药，禁用宫内节育器，以免混淆子宫出血 hCG呈对数下降者阴性后6个月可以妊娠，但对hCG下降缓慢者，应延长避孕时间 妊娠后，应在妊

4、娠早期查B超和hCG，已明确是否正常妊娠，产后也需hCG随访至正常,高危因素,hCG100000U/L 子宫明显大于相应孕周 卵巢黄素化囊肿直径6cm,年龄40岁 重复葡萄胎,预防性化疗,不常规推荐 （正）预防性化疗可降低高危葡萄胎发生妊娠滋养细胞肿瘤的几率，由50%降至10-15% （反）常规应用化疗会使80%葡萄胎患者接受不必要的化疗 预防性化疗仅适用于有高危因素的、随访困难的、完全性葡萄胎患者,预防性化疗,选用MTX、5-Fu或Act-D等单一药物 一般采用多疗程化疗至hCG阴性 化疗后避孕1年 部分性葡萄胎不作预防性化疗,子宫切除术 慎重,单纯子宫切除不能预防葡萄胎发生子宫外转移，所以

5、不作为常规处理 仅适用于急诊手术，作为补救的手段 如行全子宫切除，根据情况，两侧卵巢可以保留 手术切除子宫后仍需定期随访,滋养细胞肿瘤,妊娠滋养细胞肿瘤,侵蚀性葡萄胎（IM）全部继发于葡萄胎妊娠 绒毛膜癌（CC）可继发于葡萄胎妊娠，也可继发于非葡萄胎妊娠 胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT） 上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）,葡萄胎清宫后GTN的诊断标准,连续三周或三周以上（即在第1、7、14、21天）测定人绒毛膜促性腺激素共4次，其值处于平台，诊断GTN 每周测定一次hCG，至少两周或两周以上（即在第1、7、14天），如hCG升高，诊断GTN hCG水平在6个月或6个月后仍然升高，诊断GTN 如果组

6、织学诊断为绒毛膜癌则诊断为GTN,X线胸片,侵蚀性葡萄胎或绒毛膜癌，很早就会发生转移，尤其以肺部最常见 肺转移最初的X线征象表现为肺纹理增粗，后发展为片状或小结节阴影，典型表现为棉球状或团块状阴影，转移灶以右侧肺及中下部较为多见,CT或MRI,若X线胸片未发现转移灶者，一般建议行肺部CT检查 若影像学检查提示肺部转移灶3cm或有多发转移，则建议进一步行脑、肝等部位CT或MRI检查 CT 肺、脑和肝/MRI 脑和盆腔病灶,肺血管,病理,绒癌的诊断为临床诊断，但是如果有病理学标本的话，病理诊断仍然是金标准 肉眼或镜下找到绒毛结构或葡萄胎组织者为侵蚀性葡萄胎 肉眼或镜下只见大片散在的滋养细胞，而不见

7、绒毛或葡萄胎结构，才可诊断为绒毛膜癌,滋养细胞肿瘤解剖学分期 （FIGO 2000年）,FIGO/WHO预后评分系统 （2000年）,诊断,为了分期和指定预后评分，先用罗马数字I、II、III和IV对患者的诊断进行分期，然后用阿拉伯数字表示所有实际危险因素的记分总数，用冒号将二者隔开，例如侵葡II期：4分，绒癌IV期：9分,预后评分,低危,6分的期,高危,7分期和期,分期中存在的问题1,I期的界定 II期的界定宫旁转移的分期 CT的价值：常规胸部CT检查仍存有争议,因为微小转移可以高达40%, 而且CT 代替胸片并不改善结局；如果CR不明确或病灶大于2cm则行CT,分期中存在的问题2,II期：

8、阴道转移需要特别标明，在分期系统属于II期，评分中没有分数，但是阴道转移者处理比较棘手，预后不好，因此要单独标明 III期：由于肺转移多见，因此这一期别常见，但对预后没有很好的分界 IV期误诊为III期,评分系统中存在的问题,年龄 末次妊娠 （成因性妊娠） 妊娠终止至化疗开始的间隔 HCG 肿瘤最大直径 转移部位 转移瘤数目 既往化疗失败史,化疗,细胞生殖周期,G1期：DNA合成前期 有丝分裂后期 S期：DNA合成期（5-Fu、MTX） G2期：DNA合成后期 有丝分裂前期 M期：有丝分裂期（VCR）,甲氨蝶呤MTX,MTX于1949年合成，属叶酸抗代谢物质，是一种细胞周期特异性药物 是二氢叶

9、酸还原酶抑制剂，叶酸不能转化为四氢叶酸，进而不能合成嘌呤和嘧啶核苷酸，因而使DNA和RNA的合成受到影响，肿瘤细胞不能增值 副作用比较大，消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能、脱发 大剂量应用可使用四氢叶酸或亚叶酸钙解救,放线菌素-D,Act-D于1954年自放线菌素中提取，是一种细胞周期特异性的抗生素类抗肿瘤药 其作用机制尚不十分明了，主要在于干扰RNA和蛋白质的合成 主要副作用为造血功能障碍，尤其对血小板影响明显；脱发,更生霉素KSM,上海中国科学院药物研究所于1957年从广西土壤中分离到的放线菌1779号菌株所产生的物质，于1964年用于治疗绒癌 更生霉素 放线菌素D/放线菌素K,氟尿嘧啶5-

10、Fu,5-Fu是嘧啶类抗代谢物质，于1957年合成 通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，影响DNA的生物合成，导致细胞损伤和死亡 主要作用于S期，对其他各期亦具有一定作用 主要副作用为骨髓抑制和消化道反应如恶心、呕吐以及口腔溃疡等,氟尿脱氧核苷FUDR,FUDR是根据5-Fu在体内先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷单磷酸酯（FUdRMP）再起作用的原理而制成的 提高了血液中药物浓度，增加药物疗效，减少化疗药物的用量及毒副作用,长春新碱VCR,由长春花中提取（美、加科学家），细胞周期M期特异性药物 使大量瘤细胞停止于分裂中期，为肿瘤细胞同步化提供了条件，对G1期细胞有选择性杀灭作用 主要副作用神经系统、胃肠道反

11、应、骨髓抑制,依托泊苷VP-16,民间用鬼臼驱虫、催吐、导泻，有效成分是鬼臼毒，瑞士科学家发现VP-16有抗肿瘤作用 抑制Topo-的活性，阻止断裂的DNA链的再连接，造成DNA双链断裂 细胞周期特异性药物，阻止细胞周期于G2期 副反应是骨髓抑制、胃肠道反应、过敏反应,环磷酰胺CTX,属于烷化剂，细胞周期非特异性药物 CTX的烷化基团能与细胞的重要生物学成分发生烷化作用，使这些成分不能在细胞代谢中起作用，影响细胞的分裂，并引起细胞死亡 主要副作用是出血性膀胱炎、骨髓抑制,博来霉素BLM,抗肿瘤抗生素，细胞周期非特异性药物 与铁络合成复合物，活化复合物产生游离基，切断DNA链，抑制DNA的合成

12、主要化疗副反应肺部毒性（肺纤维化）、皮肤黏膜反应、发热等,顺铂DDP,细胞周期非特异性药物 重金属铂的络合物，引起DNA链间或链内交联，抑制DNA的复制和转录，导致DNA断裂和错码，抑制细胞有丝分裂 主要化疗副反应肾功能损害（肾小管损伤）、骨髓抑制,紫杉醇Taxol,最初有短叶红豆杉的树皮中获得 作用靶点是微管，微管功能受破坏，影响纺锤体功能，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，使细胞周期停止于G2及M期 主要化疗反应骨髓抑制（粒细胞减少）、过敏反应、心脏毒性及神经毒性,推荐常用单药化疗药物及用法,单药化疗,适用于FIGO评分3分及以下者 总有效率70%(MTX 60-90%&Act-D 70-90%)

13、各单药方案效果无显著性差异（更倾向于Act-D）,单药各自的利弊,5-Fu/FUDR：用药时间长；总疗程时间长；副作用大 MTX：需解救；用药时间长；总疗程时间长 Act-D：目前协和单药只用Act-D单次给药,低危GTN选用联合化疗,存在以下情况者，直接应用联合化疗： 治疗前-hCG105IU/L 临床病理诊断为绒毛膜癌 年龄40岁 FIGO评分4分,联合化疗方案及用法,双枪方案FAV,6天为一疗程，间隔17-21天 VCR+5-FU/DFUR+KSM 用药顺序：VCR-KSM-5-FU/DFUR VCR必须用NS 30ml iv 化疗D1、D2、D4测体重，重新评估化疗剂量，最后两天一般减

14、量 适用对象：FIGO评分4-6分，有效率80%-90%,三枪方案FAEV,5天为一疗程，间隔17-21天 VCR+VP-16+KSM+5-FU/DFUR 用药顺序：VCR-KSM-VP-16-5-FU/DFUR 化疗D1、D3测体重，重新评估化疗剂量，最后两天一般减量 VP-16必须用NS溶药 适用对象：FIGO评分高危者，有效率80%,EMA/CO,EMA方案：D1（Act-D、VP-16、MTX iv+ ivgtt）、D2（Act-D、VP-16、CF） +CO方案：D8（VCR、CTX） D15重复下一疗程 适用对象：与FAEV方案的目标患者一样，对其中一种方案耐药者，可以换为另一种方

15、案，两种方案有效率相当,EMA/EP,EMA方案：D1同EMA/CO方案D1，D2只用CVF； +EP方案：D8；D15重复下一疗程 EP：VP16+DDP DDP需水化 适用对象：对EMA/CO或FAEV耐药的患者，有效率70%,一般根据FIGO预后评分选择 一般病情越严重，用的药物要越强 1-3分用单药 4-6分用双枪 7分及以上用三枪或者EMA/CO EMA/EP为二线方案 TE/TP为三线方案,疗效评估,在每一疗程化疗结束后，应每周一次测定血清hCG，并结合妇科检查和影像学检查 在每疗程化疗结束至18日内，血hCG下降至少1个对数称为有效,毒副反应,骨髓抑制 消化道反应 肝肾功能损害

16、脱发,止吐药物的选择,欧贝：昂丹司琼注射液8mg入液 地米：地塞米松注射液5mg入壶 安+灭：地西泮10mg+甲氧氯普胺10mg入液 冬眠：哌替啶50mg+异丙嗪25mg肌注,化疗终止,血常规：WBC3.0*109/l，ANC1.5*109/l，PLT50*109/l 隔日复查血常规，N 1.8*109/l，常规进行化疗；1.8-1.5*109/l，第二天常规复查血常规；小于1.5*109/，停化疗，之后一天再复查血常规 胃肠道：腹泻3次/日及以上,停药指征,停药指征：hCG连续3次阴性后，低危患者至少给予1个疗程的化疗，而对于化疗过程中hCG下降缓慢而病变广泛者可给予23个疗程的化疗 高危患者继续化疗3个疗程，其中第1个疗程必须为联合化疗,手术（慎重）,主要用于辅助治疗 对控制大出血等各种并发症、切除耐药病灶、减少肿瘤负荷和缩短化疗疗程等方面有作用，在一些特定的情况下应用,手术治疗,子宫切除,病灶切除 （大病灶、耐药病灶） 穿孔修补 全子宫切除 全子宫+双侧附件切除,肺叶切除,胸腔镜 肺叶或肺段切除,手术时