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1、1,凝血与脑卒中,凝血过程,抗凝药物,抗凝与脑梗死,凝血过程,凝血因子,：纤维蛋白原 ：凝血酶原 ：组织因子 ：Ca2+ ：促凝血球蛋白原 ：促凝血球蛋白 ：促凝血酶原激活酶原 ：抗血友病因子A ：抗血友病因子B ：自体酶原-C ：抗血友病蛋白C ：表面因子 ：血纤维稳定因子,经典的凝血机制, a a =,a a,Ca2+,内源性途径,组织因子（TF） + ,TF a,Ca2+,外源性凝血,a a,Ca2+, a, a,纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白,凝血系列,凝血酶原时间（PT） 国际标准化比值（INR） 凝血酶时间（TT） 部分凝血活酶时间（APTT） 抗凝血酶（AT）,凝血酶原时间（
2、PT）,凝血酶原时间（PT）：在被检血浆中加入组织因子及Ca2+后血浆凝固的时间。,PT的凝血机制,组织因子（TF） + ,TF a,Ca2+,外源性凝血,a a,Ca2+, a, a,纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白,PT的临床意义,延长见于 先天性的凝血因子，缺乏； 获得性的凝血因子缺乏；常见于严重肝病、维生素K缺乏、纤溶亢进、DIC、口服抗凝剂或异常凝血物质；,国际标准化比值（INR）,INR= ISI为国际灵敏指数，试剂出厂时由厂家决定；同一份血浆用不同的ISI试剂检测，PT值差异较大，经校准后INR值一样。,受检血浆的PT 正常血浆的PT,ISI,凝血酶时间（TT）,受检血浆中加入
3、标准化的凝血酶溶液，测定开始出现纤维蛋白丝的时间。,纤维蛋白原,纤维蛋白,TT的临床意义,延长见于 先天性无或低纤维蛋白原血症和异常纤维蛋白原血症 血中有肝素或类肝素物质 血中纤维蛋白降解产物增高,部分凝血活酶时间（APTT）,于受检血浆中加入APTT试剂和Ca2+后血浆凝固的时间。,APTT的凝血机制, a a =,a a,Ca2+,内源性途径,a a,Ca2+, a, a,纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白,APTT临床意义,延长见于 凝血因子、等先天性或获得性缺乏,抗凝血酶,由肝脏和内皮细胞合成，在肝素诱导下，灭活、，其抗凝作用占体内抗凝作用的50%-67%。,抗凝血酶的作用机制, a
4、a =,a a,Ca2+,内源性途径,组织因子（TF） + ,TF a,Ca2+,外源性凝血,a a,Ca2+, a, a,纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白,抗凝血酶的临床意义,缺乏见于 先天性缺乏 获得性 肝脏疾病 丢失增多 消耗增加，见于血栓前期和血栓性疾病，如心肌梗死，脑血管疾病，DIC，外科手术后，口服避孕药物，肺栓塞，妊高症等,抗凝药物,常见的抗凝药物,肝素 低分子肝素 华法林 直接凝血酶抑制药物 因子抑制药物,肝素,与抗凝血酶结合形成复合物起抗凝作用，同前AT 。,低分子肝素,为肝素裂解的片段，对a的选择性较高，但对a作用较弱。,华法林,影响维生素K与其环氧合物的循环转化，从而影
5、响维生素K依赖性因子 的活性，导致凝血因子无法活化。,华法林的抗凝机制, a a =,a a,Ca2+,内源性途径,组织因子（TF） + ,TF a,Ca2+,外源性凝血,a a,Ca2+, a, a,纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白,直接凝血酶抑制药物,直接与a结合，抑制其活性或降其灭活 包括 希美加群：抑制活性 达美加群：抑制活性 阿加曲班：灭活, a a =,a a,Ca2+,内源性途径,组织因子（TF） + ,TF a,Ca2+,外源性凝血,a a,Ca2+, a, a,纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白,因子抑制药物,与a结合，抑制其活性 包括 利伐沙班 阿哌沙班,因子的抗凝血机制
6、, a a =,a a,Ca2+,内源性途径,组织因子（TF） + ,TF a,Ca2+,外源性凝血,a a,Ca2+, a, a,纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白,抗凝治疗与脑梗死,急性缺血性脑卒中,目前最权威的Meta分析,结论：急性期使用上述药物治疗无获益,不推荐急性期抗凝,William N Whiteley, Harold P Adams Jr, et al. Lancet neurol, 2013, May(2):539-45,急性缺血性脑卒中,Meta分析 对象：为24项临床随机对照试验（急性脑梗死，未区分心源性或非心源性） 方法：早期应用肝素、低分子肝素、维生素K抑制剂、凝血
7、酶抑制剂治疗；（主要为肝素、低分子肝素） 结论： 可以降低卒中复发率、肺栓塞及深静脉栓塞发生率； 但是颅内出血风险显著升高； 不能降低随访期末的致残率及病死率 结论：不推荐急性期抗凝 Sandercock PA, Councell C, Kamal AK. Cochrane Database Syst Rev, 2008, (4):2864-2870,急性心源性脑卒中,另一项Meta分析提示 对象：7项随机对照试验，均为急性心源性卒中患者 方法：早期应用肝素、低分子肝素、维生素K抑制剂；与阿司匹林或安慰剂治疗组对照； 结论 发病7-14d的卒中复发率未有变化 症状性颅内出血风险显著升高 死亡率
8、及致残率相似 提示早期抗凝效果一般,Paciaroni M，Agneli G，Micheli S，et alStroke，2007，254：605-612.,其它亚型,对动脉夹层分离、进展性卒中和椎基底动脉供血区梗死等特殊亚组进行分析显示，亦无证据显示抗凝治疗具有净效益。,阿加曲班,ARGIS-1研究：提示阿加曲班在所有的急性期缺血性卒中患者中并未增加出血不良风险，证实其安全性 ARTSS-1及ARTSS-2研究：在静脉溶栓同时加用小剂量阿加曲班（1.0ug/kg/min,APTT,1.75倍）或大剂量（3.0ug/kg/min,APTT,2.25倍）治疗，90d后的预后好于单纯静脉溶栓组，并
9、未增加出血风险。 日本的回顾性研究示：与肝素治疗组和非抗凝治疗组相比，阿加曲班治疗能显著降低急性心源性脑栓塞患者的神经功能缺损，而且出血风险并未显著增高。 韩国：对于超过6小时的患者急性期使用阿加曲班，效果可，出血少,其中，第3条及第5条可能随着阿加曲班研究的结果进一步修改,二级预防,欧洲心房颤动试验（EAFT）：华法林（INR:2.5-4.0）在伴有心房颤动的脑梗死或TIA二级预防中效果优于阿司匹林，出血风险较低。 氯比格雷联合厄贝沙坦预防心房颤动患者发生血管事件（ACTIVE-W）：在心房颤动患者中，抗凝优于双重抗血小板聚集。,二级预防,欧洲-澳大利亚可逆性缺血性卒中预防试验（ESPRIT
10、）：抗凝治疗（INR：2-3）虽然并未增加出血风险，但也没有显著疗效。 华法林-阿司匹林有症状颈内动脉试验（WASID）：华法林（2-3）和阿司匹林（300mg），由于华法林出现严重安全问题终止 华法林-阿司匹林复发性卒中研究（WARSS）：华法林（INR：1.4-2.8）和阿司匹林（325mg/d），虽然华法林出血风险不显著增高，其在卒中复发或致残率并不优于阿司匹林。,新型抗凝药物,希美加群：SPORTIF试验：与华法林疗效相近，出血风险小，但有肝脏毒性，已停止进一步研究。 达美加群：RELY试验：大小两组剂量达美加群与华法林相比，小的疗效相当，更安全；大的疗效显著，安全性类似。 利伐沙班：ROCKET-AF：疗效及出血安全性均优于华法林，但有血红蛋白下降及输血风险，总体安全性与华法林相当。 阿哌沙班： AVERROES：在不适合华法令治疗人群中，效果优于阿司匹林，安全性相当，没有副反应 ARISTOTLE：与华法令相比，可以显著减少出血风险，但可能增加缺血性脑卒中风险,
