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1、NSAIDs与COX-2抑制剂 的研究进展,瑞金医院骨科,非甾体抗炎药的重要性,关节炎 未来25年 影响人类健康 医疗消费最高 五大疾病之一,九十年代中期国外上市的NSAID,产品名称,商品名,类别,上市时间及地点,右旋酮基布洛芬（dexketoprofen） 美洛昔康 （meloxicam） 澳芬酸钠 （bromfenac） 氯诺昔康 （lcrnoxicam） 呱氨托美丁（amtolmetinguacil) 米氟米特 （leflunomide） 塞来昔布 （celecoxib） 罗非昔布 （Rofecoxib） etanercept,Flucam Mobic Duract Xefo Eufa
2、ns Arava Celebrex Vioxx Enbrel,COX抑制剂 COX-2抑制剂 COX抑制剂 COX抑制剂 COX抑制剂 DHODH抑制剂 COX-2抑制剂 COX-2抑制剂 TNF拮抗剂,1996 西班牙 1996 南非 1997 美国 1997 丹麦 1998 意大利 1998美国 1999 美国 1999 墨西哥 1998 美国,2001年新批上市的NSAID,产品名称,厂家,类别,上市地点,Eltenac Valdecoxib Parecoxib* MK-663,Pharmacia Pharmacia Merck,COX抑制剂 COX-2抑制剂 COX-2抑制剂 COX-
3、2抑制剂,美国 美国 美国 美国,*Parecoxib是Valdecoxib的前体，注射剂。,国内非甾体抗炎药使用状况（九五期间）,北京、上海、天津、哈尔滨、武汉、西安、 长沙、杭州、广州等城市医院购药金额 双氯芬酸（扶他林） 扑热息痛 布洛芬 康泰克 阿司匹林 双氯芬酸/米索前列醇 尼美舒利 散利痛 感冒通 消炎痛,NSAID的历史 (Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug),1700年白柳树皮治疗发热 1829年Leroux从柳树皮中分离出水杨甙 1853年Hoffman乙酰水杨酸 1899年Dreser阿司匹林,NSAID 分类,NSAID,水杨酸类 阿斯匹
4、林,苯胺类 对乙酰氨基酚 (泰诺林/百服宁) 非那西林,有机酸类,奈基烷酸 奈丁美酮 （瑞力芬）,吲哚类（酪酸） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇诺力） 双氯芬酸（扶他林）,昔康类 美洛昔康 （莫比可）,丙羧 奈普生 布洛芬 芬必得,昔布类 万络 西乐保,NSAID的作用及作用机制,镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能,炎症机理,免疫细胞,趋化因子,病灶,释放大量炎症介质,PGS,LTS,炎症发生,花生四烯酸 （AA）,环氧化酶COX,脂氧酶5- LOX,前列腺素PGS,白三烯 LTS,NSAIDs的作用机制,构成COX-1,TXA2 （血小板）,PGI2 （胃粘膜血管内皮）,PGE2 （肾脏）,有
5、丝分裂原,诱导酶COX-2,PG2,炎症、疼痛、红肿,NSAIDs 抑制,地塞米松 抑制,（副作用）,（治疗作用）,NSAID的药物动力学,多数是弱酸 部分以非离子化的形式被胃粘膜吸 收：可能导致胃粘膜屏障的破坏 绝大多数由小肠吸收,NSAID的药物动力学,由肝脏代谢为无活性物质 有些药物为前体药物：萘丁美酮 肠肝循环：吡罗昔康,NSAID的不良反应,共有的不良反应： 胃肠道毒性 肾脏毒性 过敏反应 肝脏毒性,胃肠道毒性,最常见、最严重的不良反应 抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成 最常见主诉 恶心 消化不良 上腹部的烧灼感 烧心 所有的NSAID均具有,胃肠道毒性,胃肠道出血 在美国，每年
6、有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院 这些患者中的1215%会死亡 在发生严重的出血之前可以无症状 胃出血 每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL) 可导致缺铁性贫血,胃肠道毒性,危险性较低的药物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸 中等危险性：双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生 危险性最高：吡罗昔康、吲哚美辛、甲氯灭酸,胃肠道毒性,同时使用H2受体拮抗剂、抗酸剂或硫糖铝并不能防止NSAID所诱发的溃疡 米索前列醇前列腺素的类似物竞争抑制,肾功能的改变,皮质的PGI2维持肾脏的血流量 NSAID抑制了代偿性PGI2扩血管作用 急
7、速降低肾小球滤过率和肾血流量 导致急性肾功能衰竭的发生 循环血流不足患者尤其危险,肾功能的改变,盐潴留 抑制肾髓质PGE2的合成(肾髓质的PGE2能够抑制肾小管对钠的重吸收) 继发肾小管滤过率的降低 长期服用NSAID的病人水肿的发生率为35% 轻微的高钾血症 继发于前列腺素缺乏和肾素分泌减少,阿司匹林过敏(不耐受),哮喘或鼻息肉史的中年患者 - 约50阿司匹林不耐受的病人有息肉 - 约10的哮喘病人有阿司匹林过敏 症状：支气管哮喘、荨麻疹、鼻炎,传统 NSAID作用机制,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,X,炎症、疼痛,维护肾及 血小板功能,保护胃、 十二指肠粘膜,抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性
8、,NSAID,非甾体抗炎药研究进展,选择性COX-2抑制剂 选择性COX-2/5-LOX双重抑制剂 COX-1/COX-2双抑制剂的释药系统研究 一氧化氮NO释放型非甾体抗炎药 趋化因子受体拮抗剂,研究点 1阻断AA的代谢 抑制环氧化酶COX 抑制脂氧酶5-LOX 同时抑制环氧化酶和脂氧酶 研究点 2阻断趋化因子,环氧化酶-2 (COX-2)抑制剂 新一代NSAID,环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史,白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白 Raz et al, 1989 糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性增加 Fu et al, 1990 糖皮质激素不能抑制基础
9、COX 活性 Masferrer et al, 1990,COX假说雏形,存在受细胞因子和糖皮质激素 调节的诱导性COX!,环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史,1990 , Needleman假说：COX 存在两种异构体 基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能) 诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症),环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史,Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 克隆出诱导型COX(COX-2), 表现为: 60% 与羊的 COX (COX-1)相同 可被细胞因
10、子诱导 受糖皮质激素调节(-),环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史,Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构,Adapted from Kurumbail et al, 1996,COX-1,COX-2,亲水的 “侧袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,523 位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine) 将 亲水的“侧袋” “封闭”,523 位 有结构 较小的 缬氨酸 (valine) 让亲水的 “侧袋” 可以 形成,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),C-端 活性 片断,在 1
11、20 位置的 精氨酸 (Arginine),疏水“通道”,C-端 活性 片断,COX-1 和 COX-2 的结构,消炎痛,氟比洛芬,吡罗昔康,羧酸,烯醇酸,传统NSAIDs无选择性原因: 末端羧酸/烯醇酸与COX-1/COX-2的120位精氨酸结合！,COX-1,N-端,NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合,C-端 活 性 片 断,NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基与疏水 “通道”结合,COX-2,N-端,NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合,C-端 活 性 片 断,NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基与疏水 “通道
12、”结合,Adapted from Kurumbail et al, 1996,花生四烯酸,花生四烯酸,花生四烯酸,COX-1 (基本的),COX-2 (诱导的),胃 肠道 肾 血 小 板,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,NSAIDs 非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,COX-2抑制剂的目标,糖皮质激素 (封闭mRNA的表达),COX-2 特异性抑制剂,X,环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史,Kurumbail et al 1996 确定 COX-1 和 COX-2 构效关系 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布),Penning et
13、al, J.Med.Chem. 40:1347, 1997,能够与 COX-2 亲水“侧袋”接合 的磺胺侧链,能够和疏水“通道” 接合的甲苯基,没有可以和 COX-1 120 位精氨酸结合的 羧基末端,塞来昔布 (Celecoxib): 一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制剂”,COX-2,亲水的 “侧袋”,N-端,C-端 活性 片断,CSI 亲水的磺胺基与“侧袋”内的513 位精氨酸 、90位组氨酸形成氢键,CSI 结构 中的苯基与疏水 的“通道”结合,花生四烯酸,在120位置的 精氨酸(Arginine),磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合,Adapted from Kurumb
14、ail et al, 1996,特异性COX-2抑制剂与COX-2,COX-1,C-端 活 性 片 断,花生四烯酸,前列腺素,化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI 进入 COX-1 的通道,化学结构 没有可以 与120位 精氨酸 结合的 羧基,特异性COX-2抑制剂与COX-1,Dubois et al. FASEB J 1998;12:1063-73 Lipsky et al. J Rheum 1998;25:2298-2303,特异性 COX-2 抑制的标准,体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用 在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据 (胃肠、血小板),低
15、 度 COX-2 选 择 性,COX-1,高度COX-2选择性,体外及体内试验,消 炎 痛 0.1 1 0.1 0.2 萘 普 生 32 235 0.1 1.3 布 洛 芬 38 117 0.2 2.5 阿 司 匹 林 145 180 3.7 30 双 氯 芬 酸 0.03 0.01 0.3 0.8 依 托 度 酸 100 54 0.2 5.1 萘 丁美 酮 (6-NMA) 82 1000 14 22 炎 痛 喜 康 679 662 0.1 0.9 吡 罗 昔 康 1300 1700 0.7 1 塞 来 昔 布 15 0.04 200 0.2 * 胃粘膜前列腺素 # 汔囊前列腺素 Maziasz et al 1997,体外
