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1、PPI临床应用中的问题,药学部 秦玉花,前言,上世纪 80 年代质子泵抑制剂（PPI) 的问世，为消化系统酸相关性疾病的治疗带来了里程碑式的进步，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。据统计，PPI在医院消化系统用药约占 75%的份额，并有逐年扩大的趋势。然而，由于其过度使用而带来的一系列不良反应，日渐成为亟待解决的问题。,不同质子泵抑制剂的药动学参数,PPI在临床应用中的问题,适应症 稳定性、溶媒 代谢的个体差异 药物相互作用,适应症,治疗性用药使用指征 药物相关性损害的预防 应激性溃疡（SU）的预防,适应症常见疾病治疗性用药指征,胃食管反流病 幽门螺旋杆菌感染 消化性溃疡 非静脉曲张性
2、上消化道出血 急性胰腺炎,适应症-药物相关性损害预防,抗血小板药物 非甾体抗炎药 糖皮质激素,适应症-SU预防(美国医院药师协会),具有下列一项高危因素： 1.呼吸衰竭（机械通气超过48小时）； 2.凝血机制障碍； 3.烧伤面积35%； 4.器官移植或部分肝切除； 5.多发伤； 6.肾功能不全或肝功能衰竭； 7.脊髓损伤,适应症-SU预防,同时具有以下两项以上危险因素： 1.败血症； 2.监护室住院时间1周； 3.潜血持续天数6天； 4.应用大剂量皮质激素（剂量相当于250mg/d以上氢化可的松=泼尼62.5mg/d=甲泼50mg/d=地塞米松9.375mg/d),（美国医院药师协会）,适应症
3、-SU预防(）,1.高龄(年龄65岁); 2.严重创伤(颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂,困难大手术等); 3.合并休克或持续低血压; 4.严重全身感染; 5.并发MODS、机械通气3 d; 6.重度黄疸; 7.合并凝血机制障碍; 8.脏器移植术后; 9.长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养; 10.1年内有溃疡病史;,适应症-机械通气,围手术期SU药物预防,术前预防时机:对拟作重大手术的病人,估计术后有并发SU可能者,可在围手术前一周内应用口服抑酸药或抗酸药,以提高胃内pH值。 疗程：建议患者出血风险降低、术后可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为预防停药时机。但对于存在高酸分泌情况（头颅
4、手术、严重烧伤）的患者，则建议至能经口进食满足所需营养时停药。,适应症-化疗止吐,稳定性-PPIs使用时，要有“碱”的保护,酸性环境下极不稳定 口服：需要肠溶剂型，避免胃酸破坏 注射剂：需要调高稀释液的pH,以保证输注中不降解,PPIs溶媒选择,所有 PPI都有水溶性差、对酸不稳定的特点，常见的PPI注射剂中均含有调节pH的氢氧化钠，以保证稀释后溶液呈碱性。 常用溶媒pH不同，影响稀释后稳定性 0.9%氯化钠 pH 4.5-7.0 (接近中性） 5%葡萄糖 pH 3.2-6.5 （偏酸）,奥美拉唑稀释后稳定性欠佳，国产品牌稀释后室温 放置不超过4h,注：潘妥洛克注射液稳定性较好，可用生理盐水、
5、5%GS或10%GS稀释,配制问题,稀释后保存时间： 稀释后可室温保存，但应避光，同时应注意稀释后的保存时间不同。 奥美拉唑(国产品牌)4h，奥美拉唑(洛赛克)12h，泮托拉唑(国产品牌)4h，泮托拉唑（潘妥洛克）12h，兰索拉唑24h(为国外数据溶于生理盐水中，国内未提供该项数据)，埃索美拉唑12h,我院质子泵抑制剂用药说明对比,最好用生理盐水100ml稀释，配制后4h内使用。,代谢酶的个体差异,奥美拉唑血浓度显著受CYP2C19基因多态性影响,Pharmacogenomics 2007;8:11991210,E E,E,PPIs又是2C19的抑制剂且能力各异,PPIs also may c
6、ompetitively inhibit CYP2C19 metabolism. In vitro testing of a model substrate showed that lansoprazole and omeprazole were the most potent inhibitors, whereas pantoprazole and rabeprazole were the least potent。 Am J Gastroenterol 2010; 105:3441,33,抑制能力依次是奥美拉唑兰索拉唑埃索拉唑潘托拉唑雷贝拉唑!,36,PPI与临床常用的药物相互作用,Wed
7、emeyer RS, et al. Drug Saf. 2014;37(4):201-11.,临床中遇到的问题 1.PPI可否与H2RA同用? 2.PPI可否与黏膜保护剂同用吗？ 3.吞咽困难患者如何使用口服PPI？ 4. PPI的给药时间与频数对药效的影响,1.PPI可与H2RA合用吗？,泌酸过程与PPI、H2RA的作用环节,PPIs,H2RA,PPI与H2RA不宜同时用!,服用抗酸药一小时以上再服 PPI,不影响后者的疗效。,Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315.,关于“夜 间 酸 突 破”,临床及研究发现，服用PPI 后，夜间会有超过1h
8、的 时 间 胃 内 PH4.0，称 为“夜 间 酸 突 破”现象（NAB）。,关于“夜 间 酸 突 破”,关于“夜 间 酸 突 破”,研 究 显 示，在奥美拉唑治疗失败的GERD患者中有75% 存在NAB. 其夜 间 PH4的 时 间 仅 占51% ，而 睡 前 加 服H2RA可提高到96%. 可能跟奥美拉唑的代谢、基因多态性也有一定关系，强代谢型的患者发生的比率较高 睡前加服H2受体阻滞剂，可使NAB发生率降低。 严厚文.奥美拉唑的临床合理应用.中国医刊，2004,39(9):47-48,2.PPI可与黏膜保护剂同用吗？,质子泵抑制剂不宜与铋剂或铝剂合用。 铋剂或铝剂需要在胃酸的作用下，以盐
9、的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面，应错开服药时间。,3.有吞咽困难的患者， 各种口服PPI如何应用？,2001年,Astraze neca公司推出了奥美拉唑的新剂型MUPS,它是由1000 多个肠溶微囊压制成的片剂,在胃内崩解,肠内吸收,使给药的可靠性有了很大的提高;肠溶微囊的颗粒小、稳定性好,可制成混悬液饮服或通过鼻饲给药,使给药的灵活性也有很大提高。,哪些口服PPI可否制成混悬液饮服?,洛赛克（奥美拉唑） 和耐信（埃索美拉唑） 可以饮服。 而Pant（泮托）和 Rab（雷贝）等单一肠溶制剂不可裂解用药。,配制鼻饲混悬液注意事项,可将其分散于水或微酸液体中(如果汁)分散液必须在30分钟内服用，
10、微丸决不应被嚼碎或压破。 通过胃管给药： 1.将片剂放入合适的注射器，并加入约25ml水及5ml空气。有时需要50ml水，以防止管子被微丸堵塞。 2.立即振摇注射器约2分钟使片剂溶解。 3.使注射器尖端朝上，检查尖端未被堵塞。 4.将注射器插入管，并保持此位置。 5.振摇注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻转注射器并振摇。(注射器必须保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。 6.使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重复此步骤，直到注射器中无液体。 7.如需要洗下注射器剩余的残留物，重复步骤。,4.PPI的给药时间与频数 对药效有影响吗？,4.PPI的给药时间与频数,研究表明
11、，用药时间对其 持续抑酸有显著影响: 晨起服用奥美拉唑(20mg ) ，胃内PH3的持续时间约为14h ; 夜间服用同样剂量的奥美拉唑胃内PH 达到同样水平的时间只持续9h。,4.PPI的给药时间与频数,因为质子泵再生主要在夜间完成，处于更新阶段的质子泵中激活的数量减少，大多处于不能被 抑制的静止状态，因此，睡前服用的作用不明显; 而早晨是壁细胞兴奋期，此时产生大量活性泵. 故早晨餐前服用 抑酸作用最强。,优化给药时机,PPIs均为短半衰期药物，消除快； 食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效； 服药过早PP激活时已大部消除； 服药过晚PP激活时
12、尚未充分吸收； 最佳时间：早餐前 15-30 min,早餐服药优于不进早餐服药,OMP 20mg qd 1wk 或 LAN 30mg qd 1wk 相差25% P=0.01,Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.,给药频度的影响,一定程度上增量的效果弱于增加给药频度 20mg bid 40 mg qd 静滴静推,分次用药增加了PPI “捕获”活性质子泵的机率,药效学角度,我院质子泵抑制剂存在的问题：,无适应症用药 疗程过长 用法用量不合理 档次过高(医保办反馈）,案例：患者老年男性，诊断为：1.冠心病三支病变 2.二尖瓣关
13、闭不全 ，术前术后给予兰索拉唑针 60mg tid 静脉推注应用。 存在问题： 1.无适应症 2.剂量偏大 3.给药途径不合理 兰索拉唑针说明书： 适应症：用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡。 用法用量：成人30mg/次，bid ，静脉滴注。,59,抗血小板药物消化道黏膜损伤的 预防和治疗中国专家共识(初稿) （2012更新版）,抗血小板药物消化道黏膜损伤的预防和治疗中国专家共识组 中华内科杂志,2012更新版要点,内镜和流行病学研究均发现，PPI能明显降低服用阿司匹林或氯吡格雷患者所致消化道损伤的发生率; 近期，关于氯吡格雷与PPI药物相互作用的问题引起了广泛的关注。而CYP2C19
14、也是多数PPI在肝脏的主要代谢酶。 某些PPI可抑制CYP2C19通路而影响氯吡格雷的活化，其程度取决于PPI的代谢途径及其与CYP的亲和力。研究发现5 种PPI对CYP2C19均具有竞争性抑制作用，其中泮托拉唑和雷贝拉唑的抑制能力最小; 对于消化道出血的高危患者仍需联合PPI，但要充分考虑不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响，建议避免使用对CYP2C19抑制作用强的PPI，如奥美拉唑和埃索美拉唑。,60,氯吡格雷抵抗/相互作用的对策,1.增加剂量; 2. 改用对CYP2C19影响小的PPIs,如雷贝拉唑或泮托拉唑,消除不良的药物相互作用; 3.可改用H2受体阻滞剂雷尼替丁法莫替丁，不能选用
15、西咪替丁; 4.加用糖蛋白b/a受体阻滞剂,如依替非巴肽等; 5.适当调整治疗方案。 6.更换新药:如普拉格雷(Prasugrel),替加瑞洛等; 7.有条件用前检测基因; 8.尽快修改说明书,尤其是OTC的奥美拉唑说明书。,61,62,合理使用：PPIs的黄金法则 (Golden Rules of PPIs ),1.为最强效的胃酸分泌抑制剂; 2.壁细胞兴奋泌酸最大效应在餐后,为此PPIs应在每天第一餐前给药;必要时第二次服用PPIs应在晚餐前给予; 3.一般起效较慢,一日一次给药,5日后最大抑酸约66%; 4.不能与H2RA,PGs或其他抗分泌药同用; 5.需要替代治疗时,PPIs与H2RA并非等效; 6.如需速效,可一日2次, 给予23天即可; 7.增加给药频率优于增加给药剂量; 8.关注PGx对PPIs作用的影响,主要是Omep/Esomep; 9.停用PPIs后, 最大胃酸分泌量的恢复约需24h48h。,小结,使用PPIs应掌握其适应症，避免滥用 注意选择适宜的溶媒及给药途径 注意个体差异和药物相互作用,谢 谢 ！,
