解热镇痛药及非甾体抗炎药_1课件

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1、第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,学习目标,掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点；非甾体抗炎药结构类型 理解阿司匹林的化学名、合成路线；芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系 了解解热镇痛药和非甾体抗炎药的概念、分类、结构改造以及作用机制,第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,作用机制-选择性地抑制环氧合酶（COX）和（或）脂氧化酶（LOX）的活

2、性，阻断或减少前列腺素类（PGs）和（或）白三烯类（LTs）的生物合成与释放，从而发挥解热、镇痛、抗炎作用。 作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成解热 抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛 抑制白三烯的生物合成抗炎,解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制示意图,致痛物质,H+，Ca2+，K+ 组织胺 5-羟色胺 缓激肽 前列腺素 P物质,致炎物质,区别,第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics,作用 使发热的体温恢复正常 缓解疼痛（钝痛） 分类 水杨酸类：阿司匹林 乙酰苯胺类：扑热息痛 吡唑酮类：安乃近,一、水杨酸类,早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮(水杨苷)可以减轻

3、疼痛。 1838年，从水杨树皮中提取水杨苷水解氧化得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸。 1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。,水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大。 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Aspirin），至今已有100多年的历史。,水杨酸苯酯,乙酰水杨酸,典型药物：*阿司匹林 （Aspirin）,化学名：2-(乙酰氧基)苯甲酸； 2-(Acetylox

4、y)benzoic acid 又名乙酰水杨酸。,合成,无水操作 反应终点控制：Fe3+（水杨酸显紫堇色）,水杨酸、酚,主要杂质及检测,游离水杨酸、酚类、酯类、酸酐类,紫堇色,酯类,不溶,酸酐类杂质-乙酰水杨酸酐,是引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质， 限量控制在0.003%以下，用色谱法检测。,性质,水解性 ,阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿、酸、碱、受热、微量金属离子催化时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。,“邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团 存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加 快的现象称为邻基促进或邻助效应。,乙酰水杨酸,酸性，可作为酰化试剂,醌类（有色） 淡黄色红棕色黑色

5、,湿、酸、碱、受热微量金属离子催化,临床应用,具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。 对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。,缺点：刺激胃肠道，引发出血,游离-COOH，酸性 PG（抑制胃酸分泌，保护胃粘膜）合成受阻 血栓素合成受阻出血,结构改造,掩蔽-COOH,方法：,成盐 成酯 5位加氟代苯 成酰胺,赖氨匹林,水杨酰胺,二氟尼柳,贝诺酯,阿司匹林铝,二、乙酰苯胺类

6、,乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。,苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。,合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂（APC）的使用。,另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Para

7、cetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。 良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。,典型药物：*对乙酰氨基酚（Paracetamol）,化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 又名醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛,性质,为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。 干燥空气中很稳定，潮湿时会水解成对氨基酚，并进一步氧化成醌型化合物（黄色红棕色暗棕色）。保存：密封

8、、避光。 遇酸、碱加速水解。其水溶液在pH6时最为稳定，t1/2为21.8年（25）。 鉴别,代谢途径：,主要与硫酸或葡萄糖醛酸结合成酯，排出体外。 少部分经肝脏氧化代谢成N-羟基衍生物，进一步转化为有毒性的乙酰亚胺醌，其可被肝中的谷胱甘肽结合而失去活性。 超量服用对乙酰氨基酚，会对肝肾造成严重损害，应立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱氨酸等含巯基的化合物解救。,中毒如何解救？,拼合原理(combination principles)： 是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内，或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内，以期减小两种药物的毒副作用，求得二者作用的联合效应。,前体药物，体内分解成乙酰水

9、杨酸和对乙酰氨基酚，具有解热镇痛和抗炎作用，对胃肠道刺激性下降，适合老人和儿童。,贝诺酯（扑炎痛）,非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。 此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。 作用机制与其在体内抑制前列腺素和白三烯的生物合成有关。,第二节 非甾类抗炎药 （Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）,3,5-吡唑烷二酮类：羟布宗 邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 芳基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠 芳基丙酸类：布洛芬，萘普生 1，2-苯并噻嗪类：

10、吡罗昔康、美洛昔康,分为五个结构类型：,一、3,5-吡唑烷二酮类,早期是5-吡唑酮的结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。,3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是治疗关节炎的一大突破，但是毒副作用较大。 其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。,能烯醇化的二酮是必要结构，即4-位上必须有一个H存在，否则丧失抗炎作用。,吡唑酮类化合物的活性与酸性密切相关,4位上的H带来了药物的

11、酸性,4,酸度，抗炎活性，排尿酸作用，如：,3,5-吡唑烷二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用，必须有适宜的酸性。,二、邻氨基苯甲酸类,又称为灭酸类药物。 具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。 该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等。,概念： 电子等排性 电子等排体 生物电子等排体 生物电子等排原理,电子等排性： 元素周期表中同一主族的元素最外层的电子数目相等，且都有相似的物理化学性质。,电子等排体： 这一关系扩大到凡是外层电子数目相同的原子、离子或基团，就称为电子等排体。

12、,表6-1 常见的电子等排体,生物电子等排体： 凡是具有相似的分子体积、形状和电子分布等物理或化学性质，而生物活性又相似的分子或基团都可以称为生物电子等排体。有时也称非经典的电子等排体。,生物电子等排原理： 利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物，是设计研究药物的经典方法。,电子等排体互换，-HO-NHR,三、芳基乙酸类,在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物

13、中寻找抗炎药物。,后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。 吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍 吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。,#,结构改造,3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团 酰基苯对位的-Cl可被取代,齐多美辛,叠氮,舒林酸是前药，体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。 舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐 受性较好。,5-位的甲氧基可被-F取代 吲

14、哚环N= 可被-CH= 代替 Cl-被甲亚砜基取代,典型药物：*双氯芬酸钠,区别甲氯芬那酸,抗炎、镇痛和解热作用很强。 镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍 解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍 药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。 是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。,抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血栓素的生成 抑制脂氧化酶，减少白三烯的生成 抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。,三种作用机制,双重抑制剂,20世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。 发现在苯环上增加疏水性基团（异丁基）可

15、使消炎作用增强。,布洛芬,1966年用于临床 作用增强 毒性降低,四、芳基丙酸类,典型药物：*布洛芬 Ibuprofen,芳基丙酸类 含有手性碳，临床使用外消旋体。 用于临床上治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。,*,芳基丙酸类抗炎药的构效关系,S构型（右旋体）,引入甲基,非共平面间位F， Cl，抗炎活性增强,对位可以取代疏水性基团 （芳基、杂环、脂环等）,五、1,2-苯并噻嗪类,又称昔康类（Oxicams） 基本结构：1，2-苯并噻嗪,杂环或芳杂环,-CH3活性最强,显酸性，体现抗炎活性,吡罗昔康 (Piroxicam ),伊索昔康

16、（Isoxicam）,美洛昔康 （Meloxicam）,噻吩昔康 （Tenoxicam）,#,酸性，芳杂环取代时酸性，芳环取代 半衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h。 胃肠道刺激性较小，对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。,前列腺素是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可转化为花生四烯酸，再经环氧酶（COX）的作用转化为前列腺素。 COX至少存在两种亚型，即COX-1和COX-2。COX-1可促进胃黏膜PGs的合成，保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等作用；COX-2可在炎症部位迅速增加，促进PGs大量合成，介导炎症反应。 目前常用的非甾体抗炎药如布洛芬等对COX-2缺乏选择性，久用会引起胃出血、胃溃疡。,以上五类非甾体抗炎药的结构均显示酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药。,3,5-吡唑烷二酮类：羟布宗 邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 芳基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠 芳基丙酸类：布洛芬，萘普生 1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康、美洛昔