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1、肿瘤的内科治疗,主要内容,肿瘤内科治疗现状 肿瘤的化疗 肿瘤的分子靶向治疗 肿瘤分期 肿瘤的疗效评价,肿瘤治疗疗效的演变,治愈率 五十年代前： 20% 六十年代： 33% 七十年代： 36% 八十年代后： 41-49%,疗效提高的原因,肿瘤生物学基础研究的迅猛发展 肿瘤诊断的快速发展 新的药物不断出现（化疗药物、分子靶向药物及免疫治疗） 治疗新技术应用 综合治疗的实施,肿瘤生物学基础研究进展,细胞周期 细胞凋亡 癌基因与抑癌基因 细胞信号转导通路 肿瘤的血管生成理论 肿瘤免疫,肿瘤诊断的快速发展,影像学发展（PET-CT、CT、MRI） 肿瘤标志物 分子病理在肿瘤诊断中的广泛应用,肿瘤的化学治
2、疗发展史,1946年 氮芥治疗淋巴瘤，开创化疗新纪元 1955年 5-FU、CTX的合成和应用 60年代 ADM和DDP应用，拓展了化疗治疗范围 70年代 提出辅助化疗概念，多药耐药理论 80年代 ABMT，逆转耐药研究 90年代 化疗剂量强度、密度的概念，多种新的化 疗药物上市，PBSCT,化疗的地位,治愈某些肿瘤（白血病、淋巴瘤） 预防肿瘤的复发和转移（大肠癌、乳腺癌） 减轻肿瘤引起的症状，有助于延长病人的生存 （肺癌、卵巢癌）,肿瘤化疗药物分类,1. 根据作用机制分类 烷化剂类；抗代谢类药；抗生素类 植物类； 杂类 2. 根据作用于不同细胞周期分类 周期特异性药物； 周期非特异性药物,肿
3、瘤化疗药物作用机制,烷化剂: 通过与细胞中的多种有机物如DNA，RNA或蛋白质的亲核基团（如核酸的磷酸根、羟基、氨基，蛋白质的羧酸根、巯基、氨基）结合，以烷基取代这些基团的氢原子，使这些对生命有重要意义的生化物质和核酸、酶等不能进行正常代谢。代表性药物：CTX、BCNU等。,肿瘤化疗药物作用机制,抗代谢类药 主要通过干扰核酸特别是DNA的合成而杀灭肿瘤细胞。代表性药物：5-FU、MTX、Ara-C等。,肿瘤化疗药物作用机制,抗生素类 多数通过嵌合于DNA而干扰mRNA的形成；而MMC则主要通过与DNA交叉联结而破坏DNA的结构。代表性药物：ADM、MIT等。,肿瘤化疗药物作用机制,植物类 有丝
4、分裂抑制剂：作用于有丝分裂期，可与细胞微管蛋 白（tubulin）结合，阻止微小管的蛋白装配，因而干扰 纺锤体的合成，使细胞停止在M期。代表性药物：VCR、 VDS、NVB。 2. 微管聚合稳定剂：通过使微管异常聚合并保持稳定，从 而抑制了有丝分裂时纺锤体形成及微管的其他功能。代 表性药物：Tax、TXT等。,肿瘤化疗药物作用机制,3. 拓扑异构酶I抑制剂：通过选择性抑制拓扑异构 酶I，阻止被分裂的DNA单链的联结，发挥抗肿瘤 作用。代表性药物：CPT-11、HCPT。 4. 拓扑异构酶II抑制剂：通过抑制拓扑异构酶II而 阻止DNA复制。代表性药物：VP-16、VM-26等。,肿瘤化疗药物作
5、用机制,杂类 左旋门冬酰胺酶：肿瘤细胞不能自己合成对生长必要的氨基酸门冬酰胺，必须依赖宿主供给。本品能使门冬酰胺水解，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺，从而起到抑制生长的作用。 顺铂：作用似烷化剂，主要作用靶点为DNA，作用于DNA链间及链内交链，形成DDP-DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。,化疗的类型,根治性化疗 1.概念：通过化疗达到根除所有癌细胞的化疗。 2.实施：对于化疗敏感能根治的肿瘤如急性白血病,恶性淋巴瘤、睾丸癌、绒癌等，首先行诱导化疗，给予足够剂量，多个疗程和强力的联合方案，使肿瘤达到临床缓解，再巩固强化化疗完全杀灭所有肿瘤细胞或细胞数降到106。,化疗的类型,辅
6、助化疗 1.概念：根治性局部治疗后实行的化疗。 2.理论基础：微小转移灶的存在。 3.实施： 开始时间:尽早术后2-6周 疗程数:4-6疗程 间隔时间:3-4周重复 4.效果:对乳腺癌,结直肠癌已显示显著作用。,化疗的类型,新辅助化疗 1.概念:局部治疗前的化疗，用于局限性肿瘤单用手术或放疗难以完全根除的情况。 2.实施: 疗程数:2-3个疗程 方案:对晚期病人有效的方案 效果:保肢和保器官功能,化疗的类型,姑息性化疗 1.概念:晚期病人的治疗，已达到减轻症状，改善生活质量和延长生存。 2.实施: 时机:根据病人的PS状况及肿瘤对化疗的敏感性。 剂量:小剂量少联合为主。,化疗的类型,研究性化疗
7、 1.概念:探索新药或新化疗方案的临床试验 2.实施:依据GCP原则 3.意义:已成为化疗的重要组成部分,化疗的新概念,剂量强度 1.概念:单位时间内患者所接受的化疗药物的剂量，不论给 药途径和给药方案，均以每周每平方米所给药物剂 量 (mg/m2/周) 。 2.意义:根据量-效关系，提高剂量强度可改善治疗近期疗效， 在乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、小细胞肺癌等治疗中已 获得证实。,化疗的新概念,化疗剂量密度 1.概念：通过缩短化疗的时间间隙，增加给药频次，在尽 可能短的时间内给予恒定的杀伤作用，以减少残 留肿瘤细胞在化疗间隙期的生长。 2.意义：缩短化疗间期，使残留的肿瘤细胞增殖的时间短 暂，有利
8、于杀灭，如NHLCHOP方案每3周重复，可 行每2周重复，显示疗效的改善。,肿瘤化疗与细胞周期,细胞周期的概念 细胞从上一次细胞分裂结束开始到下一次细胞分裂终止的 整个过程。 具体分四个时相： G1 S G2 M G0：细胞完成分裂后相对稳定的一段时期。细胞在适宜刺 激下能被触发而进入细胞周期。,肿瘤化疗与细胞周期,正常组织中细胞群分布与细胞周期 细胞周期细胞群：处于细胞周期各时相。 静止期细胞群：增值周期细胞的后备细胞，具有增值能力。 无增值能力细胞群：如成熟的红细胞。,肿瘤化疗与细胞周期,肿瘤组织中细胞群细胞周期的分布 增值比率（GF）： 1。概念：肿瘤组织中处于增值周期的肿瘤细胞数占肿瘤
9、细胞 总数的比例。 2。特点： 1）不同肿瘤的增值比率不同。一般增长迅速的肿瘤，GF高， 对化疗敏感，化疗效果最好。 2）同一肿瘤生长的不同时期GF也不相同。肿瘤生长初期GF 高，晚期GF低。,细胞动力学与化疗药物分类,细胞周期非特异性药物： 概念：化疗药物杀灭处于增值周期的各期细胞，甚至包括 G0期细胞。 机制：主要是通过直接破坏DNA或影响它们的复制与功能。 特点：强而快，对迅速生长和慢生长的肿瘤均有效；疗效 与剂量成正比，呈剂量依赖性；在机体耐受情况下 以大剂量静脉冲击为宜。 药物：烷化剂，铂类和部分抗癌抗生素。,细胞动力学与化疗药物分类,细胞周期特异性药物： 概念：化疗药物杀灭处于增值
10、周期中的某时相的细胞，包 括G1-M期细胞。 特点：较弱而慢，仅对GF较大，迅速生长的肿瘤有效；其 作用受到处于某周期或某一时相肿瘤数目的限制， 开始杀伤肿瘤细胞疗效和剂量成正比，达到一定剂 量后疗效不再增加，故以小剂量持续给药方式为佳。 药物：抗代谢类及有丝分裂抑制剂。,肿瘤生长特点与化疗,肿瘤体积越小，癌细胞生长越快，一定剂量的化疗可杀灭更高比例的癌细胞。这是肿瘤早期化疗和术后辅助性化疗的理论基础。,肿瘤化疗耐药,Goldie-Coldman理论和化疗耐药 癌细胞在接触化疗药物之前，因其固有的遗传不稳定性，发生自发性突变，使肿瘤细胞具有异质性和产生耐药性，成为化疗不敏感和复发的原因。 有人
11、提出应在肿瘤负荷较小时同时给予多种有效化疗药物，防治耐药和复发，即交替化疗，已在小细胞肺癌、HD得到应用。,肿瘤化疗耐药,目前对化疗耐药的认识 1。药物转运引起的耐药：细胞膜出现MDR蛋白。 2。细胞质内多种与代谢相关酶的改变：如Topo、 PKC、谷胱苷肽氧化还原系统等酶。 3。细胞凋亡耐受：主要与细胞信号凋亡通路和凋亡 相关分子相关。,化疗的副作用,恶心和呕吐 便秘和腹泻 局部皮肤毒性反应 脱发 骨髓抑制 过敏反应 重要脏器损伤 不育 二发肿瘤,化疗存在的问题,1.杀灭肿瘤选择性不高，缺乏特异性 主要是由于肿瘤细胞和正常细胞在代谢方面差异小所造成，抗肿瘤药物在杀灭肿瘤细胞同时，不可避免的对
12、正常细胞，尤其代谢活跃的细胞产生毒性。 2.抗药性的发生 1）先天性耐药；2）获得性耐药；3）多药耐药,化疗发展方向,开发特异性较强的靶点药物 1.分子靶向治疗 2.分化诱导治疗,化疗发展方向,克服肿瘤多药耐药 1.造血干细胞移植支持下的超大剂量化疗 理论基础:量-效关系,烷化剂等化疗药物剂量增加5- 10倍,无论对敏感肿瘤细胞还是耐药肿瘤细胞均有杀 灭作用,化疗效果大大提高。 存在问题:过高剂量化疗将严重抑制骨髓造血细胞,导致患者可能死于感染、出血等。 临床应用:对化疗敏感的肿瘤,如:NHL,并取得成功。,化疗发展方向,寻找高效、低毒的耐药逆转剂。 交替使用二种互不交叉耐药方案。 综合治疗。
13、,化疗发展方向,进一步加强防治化疗毒付作用的药物研究 1。造血细胞刺激因子: G-CSF、TPO、EPO。 2。防治恶心和呕吐: 5-HT3-R拮抗剂。 3。脏器功能保护剂: 氨磷汀。,化疗发展方向,探讨新的药物剂型和给药途径 1。缓释剂和靶向剂。 2。多途径给药: 腔内、脊髓腔、动脉内等。,肿瘤分子靶向治疗-概念,分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。 它的靶点可能是肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个
14、核苷酸的片段，或一个基因产物；针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，所以说它“稳、准、狠”。,肿瘤分子靶向治疗特点,分子靶向治疗 细胞毒药物 靶点 高度选择性 无选择性 细胞毒性 小 大 个体化治疗实施 可行 不可行 毒副反应 轻 严重,肿瘤分子靶向治疗-分类,作用机制 信号转导途径抑制剂 新生血管抑制剂 药物特点 小分子化合物 单克隆抗体,肿瘤分子靶向治疗-小分子化合物,小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：如吉非替尼(Gefitinib)；埃罗替尼Tarceva）。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib） 多酶抑制剂：
15、RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2 （VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、KIT和FLT-3。代表药物：索拉菲尼、索坦。,肿瘤分子靶向治疗-单克隆抗体,抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab） 抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Herceptin） 血管内皮生长因子受体抑制剂，如贝伐单抗（Avastin） 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）,肿瘤分子靶向治疗-作用机制,影响细胞某个通路的信号转导 影响肿瘤血管生成 利用免疫机制 直接封闭某个受体，影响其功能,肿瘤分子靶向治疗-肿瘤治疗新突破,吉非替尼和埃
16、罗替尼治疗晚期肺癌 伊马替尼治疗胃肠间质肉瘤和慢粒 利妥昔单抗治疗NHL 赫赛汀治疗晚期乳腺癌,肿瘤分子靶向治疗-肿瘤治疗新突破,西妥昔单抗治疗晚期肠癌和头颈部肿瘤 贝伐单抗治疗晚期肠癌和晚期非细胞肺癌 索拉菲尼治疗肾癌和原发性肝癌 Bortezomib治疗多发性骨髓瘤,肿瘤分子靶向治疗给我们带来什么,肿瘤治疗理念的变革 肿瘤个体化治疗的实施成为现实 肿瘤治疗有效率和生存率进一步提高 面临新的与治疗相关的毒付反应及疗效判定问题,肿瘤分子靶向治疗-毒副反应,皮肤 腹泻 心脏 出血 骨髓,肿瘤分子靶向治疗-皮肤毒性,肿瘤分子靶向治疗-腹泻,药物类型：吉非替尼、埃罗替尼、索拉菲尼、索坦、格列卫等。 发生率：舒尼替尼和索拉非尼中度腹泻发生率分别为 53和43%，34级腹泻发生率分别为5%和2% 临床表现：次数增加的稀便，而不是水样便。,肿瘤分子
