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1、氟尿嘧啶类药物在结直肠癌治疗中的地位 -再认识,结直肠癌转化性治疗方案的演变：RR不断提高,有效率（%）,支持治疗,氟尿嘧啶,伊立替康,奥沙利铂,5-FU,15%,卡培他滨,1925%,Bokemeyer C, et al. Ann Oncol .2011;22: 1535-1546. Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-6. Van Cutsem E, et al. JCO 2001;19:4097-4106.,*12周时的ORR,PEAK II期 CT+Pani 64% CT+Bev 60%,FIRE-3 III期 RR CT+
2、Erbi 62% CT+Bev 58%,FOLFOXIRI +Erbi 70-80%,80405 III期 OS CT+Erbi 30M CT+Bev 30M,氟尿嘧啶类药物发展史 5-FU 第一代口服氟尿嘧啶类药物 第二代口服氟尿嘧啶类药物 相关临床指南推荐 结直肠癌化疗的趋势 国产卡培他滨（首辅）的药效特点,内 容,鼻咽癌,肺癌,直肠癌,结肠癌,乳腺癌,肾癌,肝癌,胃癌,食管癌,卵巢癌,胰腺癌,5-FU:胃肠癌治疗不可或缺的基石,氟尿嘧啶类药物-可治疗的肿瘤,5-FU:胃肠癌治疗不可或缺的基石,1957年发明，1960年上市（Roche） 作用机理： 抑制TS（胸苷酸合成酶）抑制DNA合成
3、 插入RNA，干扰RNA,5-FU,DPD：二氢嘧啶脱氢酶；dUMP：脱氧尿嘧啶；dTMP：脱氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脱氧核苷酸；,5-FU 的代谢与作用机制,FUMP：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；LV：四氢叶酸,5-FU增效,单用5-FU总缓解率约1520, OS 68个月 合并使用生化调节剂：亚叶酸钙(leucovorin, LV, CF) 本身无细胞毒作用，为生化调节剂 机制：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（ FdUMP ）及胸苷酸合成酶(TMPS)结成三联复合物，对TMPS的抑制作用大大增加，从而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最终影响DNA
4、的合成。 用法：先用CF，后用5-FU 改变5-FU给药方案 剂量调节、持续输注 更高的有效率，毒副反应下降，生活质量提高，避免血浆峰浓度,5FU/LV vs 5-FU 治疗 CRC,5-FU/LV has twice fold increase in ORR. 5-FU CI achieves a slight increase of OS.,19 RCT, 3300 pts, ITT,J Clin Oncol. 2004 22(18):3766-3775,在5-FU基础上加用LV可显著提高 缓解率，并可显著延长生存期,5FU / LV 常用方案,推注方案（Bolus） Mayo Clini
5、c方案 Roswell Park方案,输注方案（Infusional） De Gramont方案 AIO方案 TTD方案,5FU / LV 常用方案组成,Mayo Clinic方案 LV 20 mg/m2，第15天 5-FU 425 mg/m2 静脉推注，第15天， 每4周重复 Roswell Park方案 LV 500 mg/m2静脉滴注2小时，第1、8、15、22、29和36天 5-FU 500 mg/m2 在LV滴注开始1小时后静脉推注，第1、8、15、22、29、36天, 每8周重复,24h,5-FU bolus 500mg/m2,d1,8,15,22,29,36 每8周重复,LV 5
6、00mg/m2,0 h 2h,5FU / LV 常用方案组成,De Gramont方案（LV5FU2） LV 200 mg/m2静脉滴注2小时，第1、2天 5-FU 400 mg/m2 静脉推注5-FU 600 mg/m2持续静脉滴注22小时，第1、2天, 每2周重复,Bolus. 5-FU vs iv 5FU 治疗CRC,J Clin Oncol. 1998 16(1):301-308,6 RCT, 1219 pts,静脉输注5-FU可显著提高缓解率， 对生存期有轻微影响，更好的安全性,5-FU的缺点,肿瘤选择性低：GI、骨髓、皮肤等毒性 半衰期短（t1/2:8-12分钟） 需要持续静脉输注
7、（LV5FU2） 需要生化调节（左旋咪唑、醛氢叶酸 不能口服给药 需要住院，难以开展基于家庭的治疗 费用贵，患者不方便，生活质量降低,氟尿嘧啶类药物发展史,5-FU 第一代口服氟尿嘧啶类药物 第二代口服氟尿嘧啶类药物,分子结构,Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3),氟铁龙,替加氟,1967年由苏联开发 通过CYP2A6转化为5-FU 静脉给药会引起无法忽视的GI毒性和中枢神经系统毒性 由于吸收性好，Fujii等人70年代将其作为口服药物在日本开发 但口服后5-FU的血药浓度很低,Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3),优福定
8、,1978年Fujii等人发现尿嘧啶在人正常细胞中能阻止5-FU引起的增长抑制，但在肿瘤细胞中无此效果 据此开发尿嘧啶和FT的合剂优福定（FT：Ura=1：4） （加入尿嘧啶可改善对正常细胞的损害）,Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3),5-DFUR(去氧氟尿苷；氟铁龙）,作为氟尿嘧啶（5-FU）的前体药物，服用后在体内被嘧啶核苷磷酸化酶转换成游离的5-FU，从而发挥其抗肿瘤作用。 动物肿瘤实验及临床检测均证明，肿瘤内嘧啶核苷磷酸化酶含量及活性显著高于正常组织，故本品在肿瘤组织内5-FU的转化率亦明显高于各正常组织器官，依次为宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌、大肠癌及
9、胃癌，尤其大肠、胃及乳腺癌瘤组织内5-FU浓度明显高于正常组织及血浆含量，从而可选择性地杀死肿瘤细胞，而对正常组织的损伤较小。,Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3),氟尿嘧啶类药物简介 5-FU 第一代口服氟尿嘧啶类药物 第二代口服氟尿嘧啶类药物,分子结构,Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3),氟铁龙,S-1,卡培他滨,卡培他滨：capectabine,一种改变了结构的、肿瘤内活化的新型氟尿嘧啶口服制剂 作用机制： 胃肠道内以原型吸收 然后首先在肝脏内经羧酸酯酶转化为5-脱氧氟胞苷 后在肝脏和肿瘤组织内经胞苷脱氨酶作用转变
10、为5-脱氧氟尿苷 最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶（TP酶）转化为5-FU,小 肠,肝脏,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,CyD,CE,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他滨,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷 5-DFUR = 5脱氧氟尿苷 CyD =胞嘧啶脱氨酶 CE =羧酸脂酶,卡培他滨:肿瘤内激活，选择性生成5-FU,TP酶在肿瘤组织内的作用明显强于正常组织,Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8): 1274-81.,Tumor,Normal Tissue,* P 0.05,ANDREW D. SEIDMAN,et
11、 al.The Oncologist 2002;7(suppl 6):1-3 Cancer Chemother Pharmacol. 2000;45(4):291-7.,口服卡培他滨后肿瘤组织内5-Fu浓度明显高于血浆内,卡培他滨口服后肿瘤内5-Fu浓度明显高于血浆5-Fu浓度，静脉用5-Fu没有此现象,21倍,1：1：1,肿瘤组织中更多TP酶将卡培他滨转化为5FU,Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:2917,x3.2*,Tumour tissue,*Ratio of median values,Normal tissue,
12、Plasma,5-FU,x21.4*,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,CXF280人肠癌细胞体外模型，使用奥沙利铂后肿瘤组织TP酶上调,Cassidy J et al. JCO 2004;22:2084-2091,* P 0.05,AE机制：药物毒性及DPD酶基因多态性,毒性主要来源于F-RNA和5-FU代谢物,Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3),卡培他滨做为5-Fu前体药物，存在以下2个优势 肿瘤组织中的TP酶含量明显高于正常组织，从而可以使卡培他
13、滨选择性的作用于肿瘤组织 在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调肿瘤组织内的TP酶，此现象提示奥沙利铂和顺铂与卡培他滨具有协同作用,替加氟,吉美嘧啶,奥替拉西,替吉S-1奥作用机理,S-1, MOA,Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104,替加氟 S-1主要活性成分，5FU前体，1968年起用于临床,主要在肝脏代谢,选择性作用于消化道人乳清酸磷酸核糖转移酶，减少胃肠道副反应,吉美嘧啶 抑制CDHP降解5-Fu,S1的生物调节机制,肝脏,FT: 替加氟；CDHP: 吉美嘧啶；Oxo: 奥替拉西钾,FUMP：氟脲嘧啶核苷；F-Ala: 氟-丙氨酸；OPRT:
14、乳清酸磷酸核糖基转移酶,(hrs),(莫尔数比:爱斯万=1) 爱斯万 40mg/sm 1.0 优福啶 200mg/body 3.3 5-FU 静脉滴注 370mg/sm 14.2 氟铁龙 800mg/body 11.2 卡培他滨 828mg/sm 11.5,Plasma conc.（ng/ml）,优福啶,卡培他滨,氟铁龙,S1,氟尿嘧啶类药物的5-FU血药浓度,5-FU属于时间依赖性药物，保持足够长的时间接触非常重,相关临床指南推荐 卡培他滨在结肠癌辅助化疗中的作用 卡培他滨在晚期结直肠化疗中的作用,结肠癌: 辅助化疗的历史简介,1960s 开始探索肠癌辅助化疗的临床应用 .辅助化疗进入5-F
15、U时代 1990 术后辅助化疗(5-FU + LV 或 lev) 优于单纯手术 1998 5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须 1998 5-FU/LV：6 个月 = 12 个月 1998 LV：高剂量 = 低剂量，但副作用增加 1998 每周方案疗效 =每月方案 2001 FU化疗获益：老年人 = 年轻人 2002 5-FU用法: 输注安全性优于推注，疗效相当 .辅助化疗进入后5-FU时代： 伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究 靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）,结肠癌: 辅助化疗临床决策一览,卡培他滨用于无转移结肠癌的术后辅助化疗,定 期 复
16、查,卡培他滨用于无转移直肠癌的围手术期治疗,无转移直肠癌,卡培他滨用于可切除转移性结肠癌的新辅助和辅助化疗,注：该方案的大部分安全性和有效性数据都来自于欧洲。有证据显示北美患者采用卡培他滨治疗时毒性较欧洲患者大，因而对北美患者可能需降低卡培他滨的剂量。但降低了起始剂量的CapeOX方案的相对有效性尚未在大规模随机研究中得到证实。,卡培他滨用于可切除转移性直肠癌的新辅助和辅助治疗,注：直肠癌术后放化疗之前和之后之后使用卡培他滨化疗经验是来自结直肠癌已知治疗数据的外推,结肠癌:标准辅助化疗方案,X-ACT结果:卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势,Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097,总生存（OS）,
