抗心血管病药物

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1、第八章 心血管系统药物 (CARDIOVASCULAR DRUGS),循环系统,SYSTEMIC AND PULMONARY CIRCULATIONS,心血管疾病,Cardiovascular disease refers to any disease that affects the cardiovascular system, principally cardiac disease, vascular diseases of the brain and kidney, and peripheral arterial disease. The causes of cardiovascular

2、 disease are diverse but atherosclerosis and/or hypertension are the most common. Cardiovascular disease is the leading cause of deaths worldwide, though since the 1970s, cardiovascular mortality rates have declined in many high-income countries. At the same time, cardiovascular deaths and disease h

3、ave increased at a fast rate in low- and middle-income countries.,心血管病症,冠心病和高血压 运动猝死 心绞痛 急性心肌梗死 高血脂,生活常识,饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸过度摄入（50克） 蛋白质缺乏（优质蛋白，1.2-1.5克） 膳食纤维缺乏（粗粮，水果，蔬菜） 盐过度摄取（6克，12克14%，18克27%）,市场状况,作用于心脏或血管系统，改进心脏的功能，调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液分配。,心血管药物分类-疾病,强心药 抗心绞痛药 抗心律失常药 抗高血压药 抗高脂蛋白血症药,一，作用于离子通道 二，作用于

4、受体和递质 三，作用于酶,心血管药物分类-作用机理,心脏和电生理,心脏是电生理最显著的器官 带点离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭,影响离子通道的药物,离子通道 影响心脏的自律性搏动 影响血管扩张和收缩 影响离子通道的药物通常用于 减慢心率 扩张血管 抗心绞痛,心脏的自主神经调控,中枢神经系统-受体和递质,中枢神经系统对心血管功能有高度的调节 多种神经元参与 各种神经递质（或化学递质）都起到非常重要的影响 类型： 中枢的-受体、咪唑啉受体的药物-降血压 植物神经系统对心脏及血管收缩和舒张有影响,酶的影响,酶通过合成或者分解化学介质 对化学介质传递的信息增大或消弱,酶-药物类型,磷酸二酯

5、酶的抑制剂 对细胞内第二信使环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷酸（cAMP& cGMP）具有调节作用 血管紧张素II转化酶抑制剂是重要的降血压药物,第一节 强心药 （抗心力衰竭药、正性肌力药）,强心药简介,亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力。 临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestive heart failure ，CHF） 研究开发较困难： 有多种疾病可造成心力衰竭； 病理过程尚未完全阐明。,肌肉收缩,主要内容,强心药结构和特点 代表药物强心苷发现 强心苷结构特征 吸收与代谢 作用机制 不良反应 构效关系,强心药特点及其分类,特点：结构差别大，作用机制各不相同。 强心苷类：地高辛 磷酸二

6、酯酶抑制剂：氨力农，米力农 钙敏化药：匹莫苯 非特异性受体激动剂：多巴酚丁胺 其它：硝酸酯类，血管紧张素转化酶抑制剂，多巴胺类,强心苷代表药物：地高辛 DIGOXIN,Digoxin地高辛 （ 3-O-2,O-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-O-2,6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-2,6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基氧代-12,14-二羟基-5-心甾-20（22）烯内酯 狄戈辛 异羟基洋地黄毒苷,一、强心苷类药物的发现,2000多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿； 用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛 。 15世纪使用洋地黄制剂治疗心力衰竭 ； 1785年

7、 ，W. Withering正式报道 洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用。 1814年，F.L.Kreysig认为洋地黄对心脏和血管有直接作用。 19世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病，如发热、出汗、炎症等。,W. Withering,强心苷类药物的发现,提取分离技术的发展，使人类可以得到纯的强心苷。 20世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动。 20年代，发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物。 50年代，发现其对细胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。 60年代，阐明其增强心肌收缩力的作用机制。,来源,digoxin是强心苷类药物的典型代表。 从毛花洋地黄的叶中提取得到。 在黄花夹

8、竹桃和万年青等植物中也有此种糖苷类化合物,二、结构特点-含甾体苷元的苷类药物,芳香环共边 结构存在键，不能任意旋转,强心苷类药物的结构特点,卡烯内酯(Cardenolide),蟾二烯羟酸内酯(Bufadienolide),由苷元和糖两部分组成； 环A-B和C-D之间为顺式稠合 ，B-C为反式稠合 ； 分子的形状是以U型为特征； 分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为-构型； 3位羟基通常与糖相连接,强心苷的糖,- D-葡萄糖 - D-洋地黄毒糖 - L-鼠李糖 -D-加拿大麻糖,糖基的作用 具有强心作用，但它却可以改变配糖基的作用， 3位羟基上的糖越少其强心作用越强。 糖苷基与配

9、糖基相连的键为-体或-体对活性无影响。,强心苷的结构与活性的关系研究,17-位的,-不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非常重要的, 饱和的内酯环活性较低 ，但此内酯环也可以被立体、电性与内酯环相似的开链不饱和腈取代，其活性还有所提高 。 2. 强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的，单独,-不饱和内酯环是无强心作用的，特别甾核的四个环的结合方式，尤其是C-D环的顺式是至关重要的。,3. 在甾核上的其他位置引入羟基，如在C1，C5，C11，12和C16等位置可以增加强心苷的极性，口服时其吸收率降低，因此强心作用持续较短。若当羟基酯化后，口服生效速度较快，蓄积时间长。但静脉注射的强心作

10、用较游离的羟基化合物弱。 4. C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再 进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换19 甲基，活性也显著降低若将强心苷水解成苷元后，水溶 性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大易进 入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元 不能作为治疗药物。,三、吸收与代谢,口服后 在小肠上端吸收 主要以 原形从肾脏排泄 约7%经肝代谢 -氢化为二氢地高辛 后再被水解成不同产物，包括脱糖等 与葡萄糖醛酸结合，经肾排泄,四、作用机制,抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性， Na+-K+ATP酶有关，Na+-K+-ATP酶又称为钠泵，对于维持细胞内

11、外的离子梯度有重要的作用，它能利用水解释放的能量，使3 Na+个逆浓度梯度主动转运出细胞外，2个K+主动转运进入细胞内； Na+-K+ATP酶受到抑制时，Na+/Ca2+交换加强，从而使进入细胞内的Ca2+增多，细胞浆内游离Ca2+的小量增多可触发Ca2+从内浆网释放。所以强心苷药物对Na+-K+ATP酶都有选择性抑制作用。,强心苷能升高胞浆内Ca2+( ca2+i)，引起动作电位改变与收缩张力提高平行。 心肌细胞浆内Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶连联的关键物质 胞浆内游离Ca2+能和肌钙蛋白(tropinin)结合，解除向肌球蛋白(tropomysin)对肌动蛋白(actin)和肌球蛋白(m

12、yosin)相互作用的抑制，从而肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。,五、不良反应,安全范围小 -有效剂量与中毒剂量接近。 中毒时会引起各种心律失常，使用时需加强血药浓度检测。 中毒解救剂多用地高辛抗体 临床仍以天然强心苷类为主：洋地黄毒苷，铃兰毒苷，毒毛花苷K等。,其他天然强心苷类药物,六、天然及半合成强心苷类药物构效关系,其他类型强心药,磷酸二酯酶抑制剂,多巴胺非特异性 受体激动剂,钙敏化药,洋地黄毒苷(Digitoxin),毛花苷C(Lanatoside C),毒毛花苷K(-Strophanthin-K),铃兰毒苷(Convallatoxin),二、磷酸二酯酶抑制剂类,氨力农,通

13、过抑制位于心肌细胞膜上的磷酸二酯酶，使心肌细胞内的cAMP降解过程受阻，细胞内cAMP含量增加，经过一系列生化反应，产生强心作用。,为正性肌力作用药物,盐酸多巴酚丁胺为选择性心脏b1受体激动剂。临床用于器质性心脏病所发生的心力衰竭。,三、-受体激动剂类,作用机理： 心肌上的肾上腺素受体多为1-受体，当兴奋1-受体时，可产生一个有效的心肌收缩作用，其机理在于能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。然而，大多数的肾上腺素激动剂由于可加速心率和产生血管收缩作用，限制了治疗心衰的价值。,肾上腺素,多巴胺,多巴酚丁胺(Dobutamine),本节主要学习内

14、容,重点药物 -地高辛 强心药的分类,第二节 抗心绞痛药物,抗心绞痛药物的作用有两种类型，或是减轻心脏的工作负荷，降低心脏的耗氧量；或是扩张冠状动脉，增加心脏的供氧量，从而缓解症状。,一、NO供体药物发现,一氧化氮是一种重要的执行信使作用的分子 八十年代中期发现确定 硝酸甘油作用机制 1980s年发现缓解心绞痛作用（穆拉德，1977） 分解出NO 扩张气管平滑肌 1980s乙酰胆碱的研究 （菲奇特戈，1980） 乙酰胆碱有时扩张有时收缩血管 内皮完整时候，扩张-存在内皮舒张因子EDRF,NO的作用,18000篇论文研究NO 在血管内皮细胞中存在一氧化氮合成酶（NOS）,VIAGRA-1998年

15、,二、NO供体药的作用机制,NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分子 为治疗心绞痛的主要药物,药物的作用以扩张静脉为主，降低心肌氧耗，从而缓解心绞痛症状，适用于各型心绞痛。 硝酸甘油,遇热或撞击易爆炸，易水解，舌下含化，吸收迅速，起效快，作用时间短，用于心绞痛急性发作治疗。,浅黄色油状液体,三、理化性质,中性和弱酸性条件下相对稳定 在碱性条件下迅速水解 产物为醇、烯类化合物和醛,四、体内代谢,硝酸酯-甘油-极性化合物-尿液/糖原等,五、临床使用,治疗心绞痛 治疗哮喘、胃肠道痉挛 情况不多 引起偏头疼 药物代谢 吸收快、起效快,硝酸异山梨酯（消心痛，硝异梨醇）,1,4：3,6-二脱水-D-

16、山梨醇二硝酸酯,扩张血管平滑肌的作用比硝酸甘油更显著，且持续时间(2小时)长，能明显地增加冠脉流量，降低血压。,易爆炸,易水解,重点药物-硝酸甘油 NO供体药物的作用机制,钙通道阻滞剂类（钙拮抗剂） （CALCIUM ANTAGONIST，CA-A）,钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋收缩耦联中的关键物质。Ca-A在临床上除抗心绞痛外，还有抗心律失常和抗高血压的作用，是一类治疗缺血性心脏病的重要药物。,选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类，硝苯地平 芳基烷胺类，盐酸维拉帕米 苯并硫氮卓类 非选择性钙通道阻滞剂,一、钙通道阻滞剂类分类,二氢吡啶类是目前临床上特异性最高、作用最强的一类Ca-A。 硝苯地平（Nifedipine）的血管扩张作用强烈，特别适用于冠脉痉挛所致心绞痛。它是第一代DHP类的代表。 第二代DHP类的冠脉扩张作用更强大，作用维持时间长。尼卡地平（Nieardipine）氨氯地平（Amlodipine）和尼索地平（Nisoldipin