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1、难治性肾病综合征的 机制及中西医诊治进展,王会玲 上海解放军第四五五医院肾脏科 南京军区肾脏病研究所,内 容,何谓难治性肾病综合征 原因及分类 治疗: 西医. 中医 调护要点,难治性肾病综合征 (Refractory Nephritic Syndrome，RNS),概念：符合肾病综合征（NS）的临床诊断，在应用激素规范治疗后病情不能缓解或无效，或激素依赖，或先有疗效而后又复发的病例或频繁复发的病例 也包括对多种免疫抑制药物抵抗或依赖的NS， 依据疗效反应而定义为“难治”，并无客观指标,根据对激素治疗反应,激素敏感型：单次发病，经治疗迅速缓解 复发 不常复发：头6个月内1次，1年内3次 经常复发
2、：6个月内2次，1年内3次 激素依赖型（Steroid dependent）：激素有效，减量中复发，停用激素2周内复发 激素抵抗型（Steroid resistant）:激素治疗无效 儿童8周;成人12周; FSGS16周,RNS占原发性肾病综合30%50%,Al Salloum AA.et al. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2012; 23(5): 965-72.,临床亟待解决？,RNS临床表现严重，对激素或免疫抑制剂疗效不佳，合并症复杂，易致肾功能受损并进展到终末期肾衰竭，预后差。 加强中西医结合防治RNS研究，提高临床缓解率，延缓肾脏损害 基因及蛋白异常表达
3、分析判定RNS 依据肾脏病理类型、有无合并感染、栓塞、以及免疫紊乱等，规范激素及免疫剂使用，以提高临床缓解率并预防复发 如何安全有效地解决合并HBV感染、糖尿病的NS，维持长期稳定,RNS “难治”原因复杂,遗传特质性-基因 糖皮质激素抵抗与 GC受体及相关基因 足细胞相关基因 及编码蛋白,合并症处理不及时 感染、高凝、血栓、 糖代谢紊乱,治疗不规范 激素治疗时间、剂量、 减药,病情严重 重症NS 病理类型较严重 蛋白质代谢紊乱、 AKI、其他,疾病相关,治疗相关,病情严重,全身性水肿,严重胸腔积液、腹水; GFR5g/d; Alb4mg/dl； 严重感染（多重耐药菌、病毒或真菌感染）； 重度
4、高血压、心衰； 合并HBV（+）等。,病理类型难治,微小病变（MCD）: 510初治耐药 重度系膜增殖性肾小球肾炎:部分为RNS 局灶节段性肾小球硬化（门周型）：仅30%对激素有效 膜增生性肾小球肾炎（MPGN）：仅6.9%激素治疗有效 膜性肾病（MN）：原发性大多单用激素无效；继发者部分对激素反应差，易成为RNS,遗传特异性,糖皮质激素抵抗与GC受体及相关基因 足细胞相关蛋白编码基因突变 激素抵抗（steroid-resistant）：足量糖皮质激素（强的松1 mgkgd)治疗1216周以上无效的NS 20%儿童和约40%成人NS属于激素抵抗型，该类型约50-70%可较早进展到ESRD,糖皮
5、质激素（Glucocorticoid.GC）,糖皮质激素受体（GR）以多蛋白复合体存在于细胞质内，其伴侣蛋白主要为热休克蛋白(HSP90)；GR与GC结合后，导致受体构象改变并与之解离，形成激素/受体复合物 移位至细胞核，与靶基因启动子上的 GC反应元件 (GRE)结合，调控转录抑制或转录活化而发挥效应,GR信号调控的3个主要途径：A.直接与DNA结合；B.与其他DNA转录因子结合；C.以非基因组作用改变其他激酶的效应,影响GC效应的主要环节,增加GC清除，使有效血药浓度减低 GR或其伴侣蛋白结构异常 影响hGR/GC复合体核移位过程 改变基因表达 炎症因子/细胞因子等抑制GC转录调控,与激素
6、抵抗相关的因素,Mol Cell Endocrinol. 2009 March 5; 300(1-2): 716,GR或其伴侣蛋白结构异常,J Allergy Clin Immunol. 2013; 132(5): 10331044. van Rossum EF, et al. Clin Endocrinol, 2004, 61(5): 573-5817 Barnes PJ.J Allergy Clin Immunol. 2013; 131(3):63645,.,GR亚型改变：hGR有多个亚型，其中GR位于胞质中，与配体结合；GR位于细胞核，不依赖于配体，无竞争性结合GRE。GR是一种内源性G
7、R效应拮抗因子，GR表达亢进GC抵抗 GR基因NR3C1突变GR分子结构和功能异常GC抵抗或耐药 伴侣蛋白Hsp90基因多态性：Hsp90/GR比例失衡时，造成Hsp90/GR复合物的稳定性减低，影响GR与靶基因结合能力及转录活性，降低GR由核内转回胞浆的速度，造成GR功能发挥障碍,药物可影响激素的生物利用度,前炎症因子参与激素抵抗,促炎症介质IL4、IL6、TNF等，可抑制GR与GC的结合，促进GR表达升高，导致GR结合能力降低。 NF-B、AP-1和GC相互竞争转录共激活因子CBP/p300，结果造成相互抑制对方的转录活性，引起激素抵抗 NF-B抑制剂可以上调GR表达，增进激素敏感性,Oa
8、kley RH,J Biol Chem. 1999 Sep 24;274(39):27857-66,足细胞相关基因及编码蛋白突变,足细胞及其裂隙隔膜(slit diaphragms SD)是维持正常滤过屏障的关健 编码足细胞/SD相关蛋白的基因发生突变。包括裂隙隔膜相关分子、足细胞转录因子、细胞的细胞骨架相关分子、粘附及细胞外基质分子，基底膜相关蛋白，与代谢和线粒体功能及免疫调节相关的蛋白等 上述基因足突可引起结构异常和功能 ， 导致大量蛋白尿且对激素治疗无效的RNS 已发现近20多种编码基因突变,Hildebrandt F1, Heeringa SF. Kidney Int. 2009;75
9、(7):669-71,Bierzynskaetal.FrontiersinEndocrinology20,15,5:226,足细胞相关基因及编码蛋白,Genes associated with NS,Bierzynskaetal.Frontier in Endocrinology ,2015,1,MenonMC,et al.IntJNephrol (2012) 2012:749010; GrahammerF,NatRevNephrol (2013) 9:58798,Fogo, AB. Nat. Rev. Nephrol. 11,787 (2015),FSGS是成人RNS最主要的病理类型，且大部
10、分对激素治疗不敏感，与足细胞相关蛋白突变相关,亟需深入研究基因变异,足细胞相关蛋白蛋白基因变异是部分成人RNS的根本原因，由于该类基因突变不仅对激素治疗无效，也会对环磷酰胺、环孢素A等免疫抑制剂治疗不敏感，因此，对此类患者进行基因检测可避免不必要的治疗并帮助判断预后 临床期待快速高通量、大规模、耗时短、花费低的基因检测方法，有助于提高对RNS的认识,及时处理NS的各类合并症,急性肾损伤（AKI） 高度水肿 严重低蛋白血症 感染 血栓栓塞,肾病综合征并急性肾损伤（AKI）,总发生率约4.1%。微小病变（25%）和重度 系膜增生（9%）易出现AKI。 多见于年龄大（45岁）、重症NS、持续中等度以
11、上高血压 AKI发生与严重低蛋白血症，血容量相对不足，肾间质水肿，蛋白管型阻塞，严重感染，过度利尿剂，使用ACEI和/或NSAID等有关 肾穿刺病理多见肾脏微血栓形成，常无典型的ATN改变,NS合并AKI 防治事项,及时有效地改善循环血容量，积极抗凝、纠正低蛋白血症 必须在有效扩容前提下使用袢利尿剂（不影响肾小球滤过率） 慎重使用渗透性利尿：低分子右旋糖酐可一过性提高血浆胶体渗透压，回吸组织中水分 低右250ml +用袢利尿剂60mg,静滴，可增强利尿效果 一般不超过每周2次 少尿患者慎用 对症处理，少尿性AKI可行血液净化治疗,慎用易致AKI药物,肾病综合征不推荐首选ACEI：可降低肾小球滤
12、过率（特别是血容量不足、应用利尿剂和NSAID时） NSAID：收缩入球小动脉，降低肾小球内压 NS大量蛋白尿时，联合应用ACEI、利尿剂和/或NSAID可引起肾前性氮质血症，导致对激素治疗不敏感,控制感染,感染是产生激素依赖的主要原因 肺部不典型炎症（肺结核、支原体） 易忽视的感染，如痤疮、皮肤感染 隐匿性感染，如口腔、牙龈、肛周等慢性感染灶 积极控制感染： 1.及时发现和控制肺部感染 2.皮肤感染以局部治疗为主：碘酒和酒精 3.牙龈、肛周脓肿等：及时切开引流 4.特发性腹膜炎：压痛（-），反跳痛（+），腹水WBC,高度水肿处理,纠正低蛋白血症，抗凝治疗 注意改善有效循环血容量 适度利尿：有
13、效扩容前提下使用袢利尿剂（不影响肾小球滤过率） 高度水肿、尿少时，可酌情渗透性利尿：低分子右旋糖酐可提高血浆胶体渗透压，回吸组织中水分 低右250ml +用袢利尿剂60mg,静滴，可增强利尿效果 一般不超过每周2次 少尿患者慎用 如效果不佳，可采用血液透析超滤,纠正低蛋白血症,NS时大量白蛋白、免疫球蛋白、及蛋白结合物质如甲状腺激素、生长激素等激素类，从尿液丢失 Alb 20g/L，易致高度水肿、严重脂代谢紊乱，抵抗力差，容易发生感染，且使感染不易康复 应适度纠正低蛋白血症，输注人血白蛋白,输注白蛋白或血浆制品应注意,只用于顽固性水肿，利尿措施无效时 要适度： 输入的白蛋白多于24 48小时内
14、由尿中排出 慎用于有心脏病、心力衰竭者 血液制品潜在传染风险,血栓栓塞,NS容易发生血栓、栓塞并发症，以肾静脉血栓最为常见（发生率约10%-50%），但大部分临床并无症状 原因： NS时有效血容量减少致血液浓缩 高脂血症 大量抗凝血因子丢失，机体凝血-抗凝和纤溶系统失衡 利尿剂和糖皮质激素等加重高凝状态,预防性抗凝治疗,预防性抗凝：血浆白蛋白浓度低于20g/L时，应开始预防性抗凝治疗 治疗首选肝素：可给予低分子肝素5000U，每12小时次，或华法林或其它香豆素类，维持凝血时间于正常一倍 抗血小板凝集药：如双嘧达莫300400mg/d，分34次服，或阿司匹林00mg/d口服,强调规范激素治疗,治
15、疗方式 常规治疗：泼尼松，甲泼尼龙 冲击治疗：甲基强的松龙 应用原则 初始剂量足，减撤药物慢，维持用药久 若初始治疗剂量小；疗程不足； 过早、过快减药，易引起反跳,激素应用注意,起始足量: 1mg/kgd口服812周，一般40 60mg/d 慢减:足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更慢，注意随访尿蛋白，撤药不宜过快， 长期:以最小有效剂量（10mg/d）维持半年左右 更改途径:严重水肿时糖皮质激素片剂不能有效吸收 静脉制剂：MP-40mg/d 肝功能异常：甲泼尼龙或强的松龙,不同病理类型对激素治疗反应不同,微小病变（MCNS） 儿童约75%完全缓解(50%于2周内);10%为RNS，
16、其中50%ESRD。成人约25%于1216周完全缓解;10%为RNS 局灶节段性肾小球硬化（FSGS） 对GC反应较差，单纯规范GC治疗成人FSGS，45%完全缓解，10%部分缓解，45%无反应 高危进展的膜性肾病（MN） 大剂量激素既不能使NS缓解也不能保护肾功能，因而不主张单独使用,出现药物代谢异常的处理,停用干扰药物而非激素加量，否则难以达到有效药物浓度 当联合应用癫痫药物时，MP强的松（龙） 或改变给药方式分次服药 或选用长效制剂,临床特点 全身高度水肿； Ccr5g/24hr； 血清白蛋白20g/L； 高脂血症(正常值的2倍以上) 其它如高血压、左心衰等,重症肾病综合征,微小病变（MCNS）,首始治疗：60mg/m2(最大量80mg/d)；4-6W，然后40mg/m24-6w 复发病人：60mg/m2(最大量80mg/d),直至尿蛋白转阴，然后40mg/m21月 经常复发：联合使用8周烃化物； 长疗程，小剂量激素可减少NS复发 激素抵抗：CsA可能有效，可恢
