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1、第九章 注射剂,学习目的及要求： 掌握：中药注射剂、输液、粉针的含义、特点、分类及质量 要求 中药注射剂原液的制备 中药注射剂的工艺过程 热原的性质、除去的方法及污染热原的途径,熟悉：注射剂的一般质量要求； 注射剂的附加剂种类与应用； 注射用油的质量要求与精制方法。 了解：注射剂的分类；注射用其他溶剂的种类；注射剂 容器的种类和质量要求；中药注射剂质量检查项目；输液剂的含义、种类和制法；粉针剂的含义、特点与制法；眼用溶液的含义、质量要求、附加剂种类和制法。,第一节 概 述 含义：专供注入体内的灭菌溶液、乳状液及混悬液以及供临用前配成溶液、 混悬液的灭菌粉未或浓缩液。 特点 1 药效迅速，作用可
2、靠：i.v.：直接进入吸收相 i.m.：无胃腸、屏障、肝脏首过作用 2 适合不宜口服药物及不宜口服的患者 3 可使某些药物发挥定向的局部作用,不足 危险性大；质量要求严格。 注射剂分类： 1 溶液型注射剂 分散形式：分、离子分散 溶媒：水及非水溶媒 应用：可溶性药物,混悬液型注射剂 分散形式：固体微粒 分散媒：水及非水溶媒(油) 应用：不溶性药物 目的：药物溶解度达不到治疗浓度 提高药物的稳定性 延缓药物疗效,乳浊液型注射液 分散形式：液体微滴 应用：互不混溶的液体药物 淋巴系统用药(靶向作用) 注射用粉剂 形式：固体粉末(使用时加注射用水稀释、溶解) 应用：生化制品、热敏药物,注射剂的给药途
3、径 皮内注射剂、皮下注射剂、肌内注射剂、静脉注射剂、脊椎腔注射剂 注射剂的质量要求 无菌：无活体微生物检出 无热原：主要为大剂量注射剂(输液) 澄明度：符合要求 pH：与体液接近,渗透压：与体液等渗或等张 安全性：进行相关的安全试验 稳定性：应进行稳定性试验,第二节 热 源 含义：一类能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，药剂学上通常指微生物产生的代谢产物。 来源：微生物生长过程的代谢产物 (贮存于外-固膜间，细菌死亡后释出) 组成：蛋白质磷脂多糖(LPS)内毒素 危害：注入人体的注射剂中含有热原量达1g/kg就可引起不良反应，发热反应通常在注入1小时后出现，,可使人体产生发冷、寒颤、发热、出
4、汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。该现象称为“热原反应”。 热原的基本性质 耐热性：高常规灭菌不能除去热原 100条件：不被破坏 125/30min：不完全破坏(热压灭菌不能除去) 180/3h：可完全破坏,2 水溶性：可溶于水(亲水性高分子组成) 3 滤过性：体积小，具滤过性。 分子量：约10万 ：15nm(病毒范围) (常规滤器无截留；超滤器不完全截留) 4 具被吸附性活性炭：表面吸附(输液生产常用) 离子交换树脂：交换吸附 5 不挥发性 本身不挥发，但因溶于水，可通过(重)蒸馏法除去，须有隔沫装置防止由雾滴进入,其他性质：可被強
5、酸碱及强氧化剂破坏 热原污染的途径 1 注射用水：注射用水含热原是注射剂污染热原的主要来源。 2 原辅料：某些原辅料，如中药提取物、蔗糖、含蛋白为主生物制品等，由于细菌容易繁殖而引起热原污染。 3 容器与设备：配制注射剂的容器、用具使用前未彻底清洗、灭菌和除尽热原，均有可能污染热原。,4 制造过程与生产环境：工作人员不按操作规程生产，操作时间过长，环境未净化和气温太高，产品未及时灭菌或灭菌不彻底，都能增加污染机会而产生热原。 5 使用过程：主要由于注射器具的污染造成的不良后果。 除去热原的方法 一药液及溶媒中热原的除去,1 物理吸附法：利用吸附性，指表面吸附 常用吸附剂：活性炭(或白陶土等)
6、方法：0.1-0.5%活性炭/煮沸15min 应用：药液中热原的去除；脱色(吸附色素) 注意：易吸附药物成分，应控制使用量 2 离子交换(树脂)法 除去原理：热原具弱解离性(具负电荷) 常用树脂：强碱型阴树脂弱碱型阴树脂 应用：溶媒热原去除,3 其他方法： 葡聚糖凝胶(分子筛)滤过 超滤法 反渗透 二容器、用具器皿的热原去除 1 高温破坏：180/2h 2.酸碱及氧化剂破坏法,热原的检查 1 家兔法 将一定量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定的方法。 2 鲎试验法 本法利用一种低温海洋动物-鲎的血细胞（变形细胞）溶解物（又
7、称鲎试剂）与微量细菌内毒素或热原发生凝胶反应，从而检测微量的内毒素或热原的一种实验技术。,鲎试剂：鲎血的变形细胞 检查原理：0.0001ug/m1热原鲎试剂凝胶反应 特点：简单、迅速、灵敏 但对革阴菌以外的内毒素不够灵敏，故不能完全代替家兔法,第三节 注射溶媒 一 注射用水 注射用水是制备注射剂时首选的注射用溶剂，用量最大，范围最广。 注射用水的质量规格在中国药典2000年版中有严格 要求。 检查项目有：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等。此外，热原检查必须合格。,注射用水的制备： 净化处理 (包括原水预处理) 制备注射用水：蒸馏(或反渗透法制备等) 净
8、化处理 原水预处理：滤过吸附法、凝聚澄清法、石灰高 锰酸钾法 净化处理：离子交换法（利用离子交换树脂除去水中离子的方法 ） 电渗析法（原水在外加电场下通过离子交换膜去除离子而净化）,2 制备注射用水 （1）蒸馏法制备注射用水 过程： 原水预处理 制备纯水 制备注射用水 设备：要求具脱气及隔沫装置(去除挥发气体及热原进入) 亭式及塔式蒸馏器 以塔式为主，亭式少用,多效蒸馏水器 运行过程：进料水受热后逐级升温形成高温蒸气高压蒸气逐级降温并冷凝为注射用水。 特点：节能，热效率高，出水快，纯度高，水质稳定 气压式蒸馏水器,（2）反渗透法制备注射用水 加压下原水透过(：0.510nm)半透膜而纯化 流程
9、：一般采用二级反渗透系统 即进水膜过滤（5m）一级泵一级渗透器二级泵二级渗透器纯水 反渗透原理： 1吉氏定律(Gibbs) 2半透膜特性,特点：耗能低 操作简单(常温下) 水质好 常用的反渗透膜：醋酦纤维素膜，聚酰胺膜 （3）综合法制备注射用水 常见过程：自来水过滤器电渗析器离子交换树脂床多效蒸馏器注射用水 现普遍采用,二 注射用油 应用注射用油为溶媒可延缓药物疗效，提高(脂性)药物溶解度。 常用注射用油为植物油精制而成 麻油、花生油、豆油及茶油等。 质量标准： （中国药典规定） 应无异臭，无酸败味；色泽不得深于规定的标准比色液；在10时应保持澄明。 碘值为78128。,皂化值为185200。
10、 酸值不大于0.56。 精制：中和植物油中的游离脂肪酸、除臭、脱水、 脱色、灭菌 常用的其他溶媒： 1.乙醇(各种浓度) 2.甘油(常与乙醇等配合使用) 3.丙二醇 4.PEG300400 5.苯甲酸苄酯 6.油酸乙酯(不飽和18酸+乙醇酯化),第四节 注射剂的附加剂 一 增加药物溶解度的附加剂 常用的增溶剂 ： 1.Tween类(常Tween-80) 应用：肌肉注射剂 注意：溶血作用(iv慎用) 抑菌剂效率 浊点现象(酸性介质明显) 2.胆汁(胆酸盐) 注意：药液的PH值,3.甘油 4.其他 二 系统稳定剂 1.助悬剂(混悬型注射剂应用) 常用：CMC、PVP、MC、明胶(非抗原性) 2.乳
11、化剂(乳剂型注射剂应用) 常用：F-68、卵磷脂、Tween、Span等 三 防止药物氧化的附加剂 1 抗氧剂,常用抗氧剂: 焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、 硫脲、抗坏血酸等。 2 惰性气体： 将高纯度的惰性气体N2或CO2通入供配液的注射用水 或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧气。 3 金属络合剂： 依地酸二钠或依地酸钠钙，此外，环己二胺四醋酸 钠、N-羟基乙二胺三醋酸等也可用。,四 抑制微生物繁殖的附加剂 要求： 抑菌效能可靠；对人体无毒害；与主药无配伍禁忌，不影响药效与质量检查；性质稳定，不易受温度、pH等影响而影响抑菌效果；不与橡胶塞起反应。 常用的抑菌剂： 苯酚
12、、甲酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、硝酸苯汞、苯甲醇、尼泊金类等,五 调节pH值的附加剂 药液的pH值最好在正常人体液的pH值7.4左右，或在pH值7.07.6之间。仅有少数品种，允许pH值在49之间。 常用调pH值的附加剂： 盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等 六 减轻疼痛与刺激的附加剂 常用的止痛剂：苯甲醇、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、三氯叔丁醇等,七 调节渗透压的附加剂 注射剂的渗透压应尽量与血浆相等。 常用渗透压调节剂： 葡萄糖、氯化钠、磷酸盐或枸橼酸盐等。 渗透压调整方法： 1 冰点降低数据 (冰点下降) 法 依据：血浆的冰点为0.52， 依据依数性：药液
13、冰点为-0.52时与血浆渗透压相 同。,公式： W：须加入的渗透压调整剂的量 a：原药液的冰点下降度 b：1%(ml/g)等渗调节剂的冰点下降度 2.氯化钠当量法 依据：0.9%NaCl的渗透压与血浆相等 公式：x0.009vG1E1G2E2 G1，G2： 为v ml药液中溶质的克数 E1，E2：溶质(药物)的氯化钠当量数 x：为v ml药液中应加氯化钠的量,相关数据：(见P248 表10-3) 等渗溶液和等张溶液： 等张溶液：(属生物学概念) 系指与红细胞膜张力相等的溶液(红细胞在其溶液中能保持正常体积和形态) 等张调节：以生物(溶血)试验确定 方法：溶血试验 (系列浓度进行) ,第五节 注
14、射剂的制备 一 注射剂的制备的工艺流程 注射剂的工艺流程 (P251图) 二 中药注射剂原料的准备 （一）中药材的预处理 （二）中药注射用原液的制备 中药注射液的类型常为： 单方组成注射液： 有效成分注射液 如：葛根素注射液 有效部位注射液 如：山豆根总碱注射液,复方组成注射液： 属多种成分或成分作用不明确：参附注射液等 制备方法： 1 水蒸气蒸馏法 适用：挥发性成分注射剂的制备 注意问题：溶解度小(须增溶或分散剂分散) 渗透压較低(等渗调节剂) 2 水醇法 原理：中药大部分成分既溶于水又溶于醇，根据在水中或醇中溶解度的不同。,方法：先用水提取中药有效成分，再用不同浓度的乙醇除去杂质。 注意的
15、问题： 分23次加入乙醇，浓度又逐步提高， 最终达到75%80%，则除去杂质的效果更好。 不能除净鞣质 3 醇水法 原理同水醇法 方法：以乙醇为溶剂提取中药中的相关成分，根据 药物所含有效成分性质选择乙醇浓度。 注意问题：不能除净鞣质,4.双提法：水蒸气蒸餾法水醇法 5 超滤法 特点：工艺简单 常温进行滤液可直接配液 不须有机溶媒， 符合中医特色 澄明度及稳定性高 方法：采用聚砜、醋酸纤维素超滤膜进行单级或多 级超滤,6 其他方法：透析法、离子交换法、柱层析、分子筛等 （三）除去鞣质的方法 鞣质对注射剂的影响 澄明度：贮存期易沉淀(其还原性易氧化聚合) 刺激性：与蛋白结合：(物理及病理性刺激) 除去鞣质的方法 1.明胶沉淀法 原理：形成不溶性鞣酸蛋白 方法： （1）(常规) 明胶沉淀法,不宜黄酮类成分注射液应用（明胶对其有吸附作用） （2）改良明胶法 胶醇法：适合黄酮类注射剂 (加醇洗涤避免黄酮损失) 2 醇调pH法：(避免明胶黄酮H键) 原理：鞣质在高浓度醇中不溶(80%)， 鞣酸盐在高浓度醇中溶解更小。 注意：酸性成分损失(成盐在醇中) 3.聚酰胺吸附法 原理：H键吸附 RCNHR (聚酸胺) OHOR (鞣质羟基),方法；聚酰胺柱层析(吸附) 注射剂的容器与处理 注射剂容器的种类： 单剂量装小容器、多剂量装
