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1、1,中药制剂质量 标准的制定,（ ）,2,一、质量标准的目的、意义和原则,1、药品质量标准： 药品质量标准是国家为保证药品质量，对药品质量及检验方法所制订的具有法律约束力的技术法规，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。,第一节 概述,3,2、中药制剂的质量标准： 根据药品质量标准的要求所制定的、符合中药特点的、控制中药制剂质量的技术规范。 3、目的和意义： 保障用药的安全有效。,4,4、制定标准的原则： 坚持“质量第一”，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理”的原则。 1）安全有效 毒副作用小，疗效肯定 2）先进性 同一药品不同标准，取高标准,5,（一）国家药品标准
2、（法定） 1、中华人民共和国药典 ChP 由卫生部药典委员会编撰，经国务院同意由卫生部颁布执行。国标 2、中华人民共和国卫生部药品标准 由卫生部药典委员会编撰以及颁布执行。部标 中药材习用品可设地标,二、质量标准的分类,6,新药开发,根据新药研究的不同阶段制订相应的新药质量标准。,7,A.临床研究用药品质量标准 （非法定性） B.生产用药品质量标准 （非法定性） 新注册办法中只有药品标准一种。 C.局标（试行）（法定性） D.局标（正式）（法定性）,8,临床研究用质量标准,（试生产）,（正式生产）,部颁标准,两年,两年,（ ）,9,（二）企业内部标准（内控标准） 由药品生产企业自己制订，仅在本
3、厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。 为了保障产品质量，企业内部制定的质量标准一般高于法定标准。 非法定性的临床和生产标准是形成法定标准的前体，经省所复核，国家局批准，发布施行成为国家法定标准。,10,三、质量标准的特性,首先质量标准应保证药品具安全性、有效性、稳定性及可控性。 质量标准本身特性：权威性、科学性、进展性,11,四、质量标准制定前提,三个前提 1.处方组成固定（药味与药量） 2.原料稳定 3.制备工艺稳定（中试以上）,12,（一）处方组成固定: 1、处方药味固定，多来源的药物应表明使用那个品种或全部。 2、药量固定。,（ ）,13,表1 银翘解毒制剂处方比较表,14,（二）
4、原料稳定 药材：产地、药用部位、采收与加工、饮片炮制、提取物、有效部位、有效成分 辅料，基质,15,药材,1.真伪鉴别：西洋参（人参），西红花（人工制成品），熊胆（猪胆、羊胆），大黄（土大黄）。 2.地方习用药材：北豆根（山豆根），五加皮（香加皮），牛膝（川牛膝），紫花地丁（其他地丁类）。,16,3.多来源药材：金银花（忍冬、红腺忍冬、山银花、毛花柱忍冬），淫羊藿（淫羊藿、箭叶 、柔毛、巫山、朝鲜），党参（党参、素花党参、川党参），钩藤（钩藤、大叶、毛、华、无柄果) 4.加工炮制方法固定：甘草（蜜炙）白术（炒）、当归（酒）、香附（醋）、地榆（炭）,17,（三）工艺稳定,中试工艺： 1、投料量大
5、于处方量的10倍以上。 2、设备与大生产基本相同，但生产 能力小。,18,3、工艺条件控制与大生产相同。 （提取时间、温度、次数、加水量、加醇量、蒸发、浓缩、成型） 总之，中试仅为大生产规模的缩小。 4、至少中试生产三批样品才能制定质量标准。,19,举例：柴胡注射液两种工艺：,A.蒸馏工艺 B.蒸馏+水提取工艺 工艺不同使所含成分及其含量不同，质量标准也不同,20,例：提取工艺比较 表1 不同提取工艺中穿心莲总内酯的含量比较,21,例：去杂质工艺比较 表2 不同去杂质工艺中桂皮酸含量比较,22,例：干燥工艺对成分的影响 表3 不同干燥方法对何首乌制剂有效成分的影响,23,例,三黄泻心汤干浸膏,
6、有效成分与浓缩干燥方法的关系(%),24,一、中药制剂质量标准的内容 名称（包括中文名、汉语拼音） 处方（处方量应制成1000制剂单位） 制法（写出关键工艺条件、技术参数） 性状（颜色、性状、剂型、气、味）,第二节 中药制剂质量标准的主要内容及起草说明,25,鉴别（显微、理化、光谱、色谱鉴别） 检查（制剂通则+其他） 浸出物（乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿） 指纹图谱 （仅对中药注射剂） 含量测定（总成分、单一成分）,26,功能与主治（用中医术语描述） 用法与用量 注意（包括各种禁忌） 规格（可以重量计、以装量计、以标示量计） 贮藏 （注明保存的条件和要求） 有效期,27,中药材的质量标准: 名称
7、；基源 （科、种、拉丁名、药用部位，采收加工）；性状（形状、质地、嗅、味）；鉴别（传统、显微、理化、光谱、色谱）；检查（杂质、水分、灰分、酸灰、重金属、砷盐、铜、铅、镉、汞、农残量、黄曲霉毒素）；浸出物（醇、醚、正丁醇浸出物）；含量测定（各种成分：单体、总成分）炮制（净药材炮制）；性味与归经；功能与主治；用法与用量；注意；贮藏,28,二、中药制剂质量标准起草说明,（一）名称及命名方法（仅对中药制剂） 1. 命名原则 （1）简短、明确、不易混淆误解，不夸大功能。 （2）一方一名，同方同名，避免同方异名，同名异方。 （3）中药不设商品名。中药已有万种之多，再设商品名必乱。,29,2. 命名方法 （
8、1）单味制剂：原料名+剂型 如穿心莲片、甘草流浸膏、三七片、绞股蓝皂甙片、银杏内酯片、银杏叶片、羚羊角胶囊、益母草口服液、板蓝根颗粒、柴胡口服液。 也有其他命名法，如益心酮片。,30,（2）复方制剂： A、主药味+剂型：参芪胶囊、参芍片、葛根芩连胶囊（2味以上）。 B、主药+功效+剂型：木香顺气丸、防风通圣丸、芎菊上清丸、黄连上清丸。 C、功效+剂型: 利胆排石片、急支糖浆、消栓通络片、心通口服液、舒胸片、健步丸。 D、药味数+主药（功效）+剂型：六味地黄丸、十全大补丸、十香返生丸、九味羌活丸。,31,E、复方+主药+剂型 ：复方甘草合剂、复方丹参滴丸、复方黄连素片、复方大青叶合剂。 F、药物
9、剂量比例（服用剂量）+剂型：六一散、七厘散、九分散。 G、形象比喻+剂型：玉屏风散、泰山磐石散。 H、主药+药引+剂型：川芎茶调散。,32,3. 不宜采用的命名法 1）复方制剂不以主药+剂型命名：天麻丸（实际有十味药）、苏合香丸。 2）不以人名、地名、代号命名：黄氏响声丸、6542注射液。 3）不宜用夸大词语：如 宝、灵 ，天宝宁（银杏叶片）、通便灵胶囊、青春宝片、肾宝合剂。 4）不要起深奥、难懂名称：复方玄驹颗粒、奥斯尔胶囊。,33,4.以有效部位为处方：总皂苷、总内酯、总黄酮、蒽醌苷、香豆素类等 例：人参茎叶总苷片：人参茎叶总皂苷 绞股蓝皂苷片：绞股蓝皂苷 5.以有效成分为处方： 例：黄杨
10、宁片：环维黄杨星D 黄连素片：小檗碱,34,（二）处方的书写格式,1.名称：应与国家药品标准收载名称一致，不应用习用名。 北沙参-沙参 、 金银花-双花 、 川贝母-贝母 、 地黄-生地 、人参-白参 、制川乌-川乌（制）、五味子-北五味子、制何首乌-何首乌（制） 、 红参-人参、炙甘草-甘草（炙）、煅石膏-石膏（煅）、西洋参-花旗参。 地标品种名称与国标同名异源者应改名。,35,2.处方药味排列顺序： 1）君、臣、佐、使、辅料 2）主药、次主药、辅料 3.炮制品应注明: 例：白术（炒）、白扁豆（炒），但制何首乌不应写为“何首乌（制）” 某些剧毒药材生用时，冠以“生”字。,36,4.处方计量单
11、位及处方量,单位：g、ml 处方量以制成1000个制剂单位计 片:1000片 胶囊:1000粒 颗粒剂:1000g 口服液:1000ml 酒剂:1000ml 洗剂：1000ml 注射剂:1000ml 栓剂:1000粒 对于水、蜜丸：没有上述要求,37,5.处方中所有原料、辅料（基质）均应有标准、用量。 6.单方制剂：只能用国家标准的原料 7.复方制剂：允许有些原料为地方标准。但应附地方标准复印件。没有地方标准，应按中药材申报要求，附上相关资料同时上报，可批为国家标准。 8.起草说明中应列出该药处方来源与方解。,38,（三）制法,1. 写明制备工艺全过程。列出关键技术条件和要求，对关键半成品应有
12、质控。 2. 特殊的炮制加工可在附注中叙述。 3. 制法中药材粉末的粉碎度用“粗粉”、“中粉”、“细粉”、“极细粉”等表示，不列筛号。 4. 一般一个品名收载一个剂型的制法；蜜丸可并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸。 5. 单味制剂如属取原料直接打粉或直接投料，按常规方法制作的，不需经过各种处理的，可不列制法，如珍珠粉胶囊。,39,6.起草说明： 在此说明制备工艺全过程的每一步骤的意义，解释关键工艺的各项技术要求的含义及相关半成品的质量标准。列出在工艺研究中各种技术条件及方法的对比数据，确定最终制备工艺及技术条件的理由。,40,（四）性状 1.内容：成品的颜色、形态、形状、气、味、引湿性、沉淀、溶
13、解度等。 2.包衣制剂：观察除去包衣后片心或丸心的颜色及气味。 3.软、硬胶囊观察内容物的性状。 4.口服液、注射液观察原包装内的颜色。 5.在久存后性状有变化但内在质量不变者可描述变化前后的性状。 6.外用药及剧毒药不描述味。,41,例1 分清五淋丸：本品为白色至灰白色光亮的水丸；味甘、苦。 例2 生脉饮：本品为黄棕色至淡红棕色的澄清液体，久置可有微量浑浊。气香，味酸、甜、微苦。 例3 利咽解毒颗粒：本品为棕黄色至棕褐色的颗粒，味甜，微苦或咸苦（无糖型）。 例4 消银片：本品为糖衣片，除去糖衣后显棕褐色；味苦。 例5 地奥心血康胶囊：本品为胶囊剂，内容物为浅黄色或棕黄色粉末；味微苦。 例6
14、注射用双黄连（冻干）：本品为黄棕色无定形粉末或疏松固体状物，有引湿性；味苦、 涩。,42,（五）鉴别 1.鉴别项目选择 1）单味制剂：没有选择余地。 2）复方制剂：按照君、臣、佐、使依次选择 3）首选君药、贵重药、毒剧药。 4）对每一味均进行研究，选择可供上标准的尽量多的药味，但最少也要过1/3药味。 5）有显微鉴别的可同时进行其他鉴别。 6）有原粉入药者，应有显微鉴别。,43,2.鉴别方法 1）显微（有原粉入药的） 2）理化（应用较少） 3）光谱（UV、IR、NMR） 4）色谱（HPLC、GC、TLC、PC） 5）其他（PAG、DNA、 X衍射、热分析）,44,表1 中国药典95、2000年
15、版收载项目比较表 （中药制剂）,45,1）显微鉴别 A.优点：方便、直观、迅速，设备简单、通用。 B.原粉入药一般要有显微鉴别。 C.收载情况：2000年版药典一部 中药材329（32295版） 制剂226（21595版） 中药材占59% 、 制剂28%（2000年版）,46,D.收载原则：专属性、特征性、重现性（机率） 大黄（大簇晶）、人参簇晶（少）、人参（树脂道）、甘草（晶鞘纤维）、半夏（草酸钙针晶束）、厚朴（纤维壁厚、波浪状） E.缺点与不足：结果不易判断，阴性难判、阳性较易判。 原因：操作程序不规范，有主观性。 F.新药研究资料要求：凡有原粉入药者，应该上显微鉴别，如不能上，应在起草说
16、明中说明理由。,47,2）理化鉴别,A.收载原则：灵敏性、专属性、重现性、简便、快速。 B.收载现状：应用越来越少 中药材：254- 95版；2 2000版 原因:干扰大，结果难判断。 C.巧用理化鉴别 泡沫反应，生物碱沉淀反应，三氯化铁反应，蒽醌碱化反应均不采用。,48,3）色谱鉴别（TLC）,概况： 新药研究、CP、BP、USP、JP广泛应用。 CP中收载情况： 85版-70（10.6% ） 90版-161（20.5%） 95版-521（66.8%） 2000版-602（81.2%）,49,吸附剂（或载体）： 硅胶G 硅胶GF254 硅胶H 硅胶HF254 硅胶G-CMC（0.1-0.5%） 硅胶G-NaAc 硅胶G-NaOH（1%） 厚度（0.25-0.5mm）,（ ）,50,对照品选择：,A.化学对照品：芍药苷、人参皂苷Rg1、Re1、 Rb1。 B.对照药材：人参、三
