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1、抑郁症的药物治疗进展,河南省第三人民医院 神经内科 李文华 2014年3月30日,抑郁症的定义,抑郁症：是一种情感性精神障碍，通常表现为长时间情绪低落或悲痛欲绝，对日常生活丧失兴趣，精神萎靡不振，食欲减退。,抑郁症诊断标准,严格的时间标准：抑郁症状持续至少2周。 严重程度标准： 社会功能受损： 给当事人造成痛苦或不良后果。,抑郁发作的特征表现,三低症状：情绪低落 思维迟缓 活动减少 三无症状：无助、无望、无价值 三自症状：自责、自罪、自杀 积极性和动机丧失 自我评价显著下降 严重而深刻的失落感 兴趣显著下降和减退,（重：3+5；中：2+3或4；轻：2+2，2周以上） 轻度患者通常为症状困扰，继
2、续进行日常的工作和社会有一定困难 中度患者有相当困难 重度患者除极有限范围内，几乎不可能继续进行日常工作社交活动。,抑郁发作的严重程度,抑郁症流行病学资料,据统计，我国抑郁症发病率约为35，现有2 600万抑郁症患者，其中近1015最终可能死于自杀。 据世界卫生组织统计，抑郁症已成为世界第4大疾患，预计到2020年，可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。 美国心理学家史培勒曾说：“这种病往往袭击那些最有抱负、最有创意、工作最认真的人。” 患抑郁症是不分阶级、地位和财富多寡的。,抑郁症的发病机制,目前认为，抑郁症与遗传、心理、神经、内分泌等因素诱发中枢去甲肾上腺素(NE)或(和)5-羟色胺(5-HT
3、)、多巴胺(DA)和神经肽等神经递质含量降低及其受体功能下降有关，近年来还发现与下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈失调、谷氨酸传导障碍、神经免疫异常等因素有关，新发病机制的发现促进了新药的研发。,8,抗抑郁药的作用机理,9,抑郁症的治疗,10,心理治疗,对于轻中度抑郁 和药物治疗疗效相似 患者更容易接受 对于重度抑郁 疗效不及抗抑郁药 起效慢,抑郁障碍的全程治疗,急性期 6 - 12 周,巩固期 4-9 月,长期治疗 1年或以上,时间,复燃,复发,有效,以临床治愈为治疗目标，提高显效率和临床治愈率，最大限度地减少自杀率和病残率 全面恢复患者社会功能，提高生存质量，达到真正意义上的治愈 预防复发 治疗
4、的针对性 自始至终、全面改善抑郁的核心症状,治疗目标,临床痊愈（完全缓解）：指症状完全消失（HAMD7），持续6个月 复燃：急性治疗症状部分缓解（有效，HAMD减分 率50%）或完全缓解，因过早减药或停药后症状的再现 复发：痊愈后一次新的抑郁发作，维持治疗可有 效预防复发,概 念,症状严重程度,起效,临床治愈,复燃,=,起效4-6 月之内症 状复燃,复发,=,临床治愈4-6 月之后新 的发作,急性抑郁发作,时 间,复燃与复发,1. Frank E, et al. Arch Gen Psych. 1991;48(9):851-855. 2. Montgomery SA, et al. Br J
5、Psych. 1979;134:382-389. 3. Judd LL, et al. J Affect Disord. 1998;50:97-108. 4. Keller MB. J Clin Psych. 2004;65(S4):53-59,临床症状 基本消失,HAM-D 71 MADRS 102,功能恢复,临床治愈,复发风险 降至最低,治疗目标临床治愈,长程治疗：急性 / 巩固 / 维持 对治疗药物的要求 高效（high efficacy） 起效迅速（fast onset of action） 不良反应轻微（well-tolerated medication） 依从性高（high com
6、pliance） 无过度镇静（no sedation） 不成瘾或依赖（no habituation or dependence）,抑郁症的治疗原则,全面考虑病人症状特点，个体化合理用药；尽可能单一用药：足量、足疗程；采用最小有效剂量 不良反应最小，服药依从性最好 增量：小剂量疗效不佳时根据不良反应和耐受情况增至足量（有效剂量上限）和足疗程（46周？） 换药：换用同类另一种或另一类作用机制的药物 换用为MAOIs：氟西汀需停5周，其它SSRIs需2周 换用为SSRIs： MAOIs停用2周 联合用药：当换药无效时联用二种作用机制不同药物,抑郁症药物治疗原则,抑郁症治疗流程,控制症状，尽量达到临床
7、痊愈 建议 足疗程 足量 一般24周起效，治疗有效率与时间呈正比关系 用药68周无效，可改用其他作用机制不同的药物,急性期治疗,巩固期、维持期治疗,巩固期治疗 从症状完全缓解起，至少46个月 此期间病情不稳定，复燃风险大 维持期治疗 首次发作：68月 2次以上（特别近5年有2次发作者） 青少年发病，伴精神病性症状、病情严重、自杀风险大、有家族史者至少维持23年 多次复发者长期维持治疗,以急性期治疗量作维持剂量，更有效防止复发 新型抗抑郁药可提高维持依从性 维持治疗结束后，可缓慢减药直至终止观察有无复发，减少撤药综合征，一旦有复燃征象，恢复原治疗 维持治疗可预防复发，但不能防转躁，甚至促发躁狂发
8、作对双相抑郁患者：心境稳定剂,维持期治疗,23,停药方法,所有抗抑郁药在长期服药后（2个月）停药时都要逐渐减量。 减少抑郁复发的危险 避免戒断症状 头晕、头痛、焦虑、流感样症状、感觉异常等 在停药4872小时出现，持续1周 一般为轻度、自限性 半衰期相对较短的药物，如帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛戒断表现比氟西汀、舍曲林或西酞普兰更明显,既往用药史 药物遗传学 药物的药理学特征 可能的药物间相互作用 患者躯体状况和耐受性 抑郁亚型 药物可获得性，价格和成本问题,抗抑郁药的选用原则,抑郁症治疗概况,抑郁症的治疗方法很多，以往主要给予心理治疗。近20年来，随着抑郁症发病机制研究的进展，逐步确立了药物
9、治疗的主导地位。 现就抑郁症的药物治疗现状和进展做一概述。,26,抗抑郁药分类,单胺氧化酶抑制剂MAOI Monoamine oxydase inhibitor 三环类 TCAs Tricyclic antidepressants 四环类 Tetracyclic antidepressants 选择性5-HT再摄取抑制剂 SSRI selective serotonin reuptake inhibitor 5-HT和NE双重再摄取抑制剂SNRI serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors 肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA),27,
10、理想抗抑郁药的特点,对大多数抑郁症患者都有效 起效迅速 使用安全，即使超量也不会中毒致死 不良反应极少 几乎没有药物相互作用 半衰期适中 急性期治疗有效，而又能长期应用，预防复发,28,单胺氧化酶抑制剂(MAOI),分为不可逆性MAOI和可逆性MAOI，不可逆性MAOI现已很少用于临床。 可逆性MAOI代表药物为吗氯贝胺。,29,MAOI作用机理,单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）,单胺氧化酶抑制剂异丙烟肼是第一个用于治疗抑郁症的药物，其主要机理是通过抑制MAO活性，减少中枢神经系统内单胺类神经递质的氧化降解，提高神经元突触间隙递质浓度，从而产生抗抑郁作用。此后相继有很多类似的化合物用于临床治疗，
11、主要有苯乙肼、异丙肼等。经长期临床观察，这类药物易于引起肝脏损害、高血压危象、急性黄色肝萎缩等严重的不良反应，是心血管病人和老年患者的禁药，所以国内逐渐停用。,单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）,80年代一种新型可逆性选择性MAO-A亚型抑制剂吗氯贝胺的发现使MAOIs抗抑郁作用重新得到确认。它克服了经典MAOIs抗抑郁药的肝脏毒性和奶酪效应的致命缺陷，几乎没有抗胆碱能副作用，目前为止也没有对造血功能及心血管功能有毒性作用的报告 。本药经肝脏CYP酶代谢，与许多药物如TCA、丁螺环酮、卡马西平、许多降糖药等有相互作用，需谨慎和其他药物合用。,32,吗氯贝胺,特点：抑酶作用快，停药后MAO活性恢复快
12、。 作用：激活情绪。 应用：轻度慢性抑郁症。,33,吗氯贝胺,相互作用 服用富含酪胺的食品可能会引起收缩压升高，严重者可脑出血，甚至死亡。 避免与SSRI、MAOI、TCA，以及肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙胺、左旋多巴等合用，也不可同哌替啶、可待因、双嘧达莫合用。西咪替丁可升高吗氯贝胺的血药浓度，合用时，吗氯贝胺的剂量应减少。,34,三环类抗抑郁药 (TCAs),作用机制 阻断NE能神经末梢和5-HT能神经末梢对NE和5-HT的再摄取，以增加突触间隙单胺递质的浓度。 有阻断乙酰胆碱、组胺、多巴胺再摄取的作用。,35,三环类抗抑郁药(TCAs),作用 情感低落、兴趣减退、悲观厌世、迟滞或激越等抑郁症
13、状可获得8090的疗效； 睡眠障碍、躯体症状及植物神经系统症状70有效。,36,三环类抗抑郁药(TCAs),临床应用 丙咪嗪和去甲丙咪嗪有较强的振奋作用，可用于迟滞的抑郁症。 阿米替林、多塞平具有镇静和抗焦虑作用，用于激越和焦虑状的抑郁症。 氯丙咪嗪用于具强迫症状的抑郁症。,37,三环类抗抑郁药(TCAs),副作用 拟交感胺作用 抗胆碱能作用 心血管作用,三环类抗抑郁药(TCAs),自20世纪50年代末至今，TCAs抗抑郁作用经受了考验，即使与新型抗抑郁药相比，它的疗效也是值得肯定的。但由于TCAs对神经递质的选择性差，所以不良反应多，使得TCAs的使用受到了一些限制。经典的TCAs有丙咪嗪、
14、氯丙咪嗪、阿米替林、多虑平等，其作用是通过抑制5-HT和NE再摄取来实现的，尤其是抑制NE的再摄取。其中丙咪嗪有较强的振奋作用，可用于迟滞的抑郁症；阿米替林和多虑平具有镇静和抗焦虑作用，用于激越和焦虑状的抑郁症；氯丙咪嗪用于具有强迫症的抑郁症。,三环类抗抑郁药(TCAs),新三环类美利曲辛(四甲蒽丙胺)有抗抑郁作用，目前主要与抗精神病药氟哌噻吨组合成复合片剂黛力新。一些学者从药理学及临床应用中发现两药合用具有协同作用，能提高疗效，同时可减轻大剂量用药带来的抗胆碱能作用和锥体外系副作用。该药起效较快，不良反应少且轻微，不宜长期服用，因可致依赖性。,四环类抗抑郁药(HCAs),该类药多为NE再摄取
15、抑制药，抗抑郁作用与三环类相当，但有起效快、耐受性好，抗胆碱作用弱、心脏毒性小、还有抗焦虑作用等特点，适用于老年人和心血管患者。目前，投入临床应用的有马普替林、米安色林，瑞波西丁。,四环类抗抑郁药(HCAs),瑞波西汀是第一个完全意义上的NE再摄取抑制剂，通过抑制神经元突触前膜NE再摄取来增强中枢神经系统NE功能，对肾上腺素 ，组织胺H1，多巴胺D2，毒蕈碱胆碱受体的亲和力低。药理和生理实验表明，该药无镇静作用，不影响认知功能，可增加快速眼球运动睡眠潜伏期。虽然有关该药的临床资料有限，但已有的资料表明瑞波西汀治疗抑郁是有效而安全的，不良反应发生率低。常见不良反应有口干、失眠、出汗、便秘等。,4
16、2,四环类抗抑郁药 （新三环抗抑郁剂）,与TCA相比 疗效并未增加 起效时间并未缩短 作用范围也不比TCA广泛 但少有或没有抗胆碱能的副作用，也少有心血管系统的副作用(如体位性低血压等)。 代表药物马普替林 、米安舍林,TCAs：三环类 阿米替林 amitriptyline 米帕明 imipramine 氯咪帕明 clomipramine 多塞平 doxepine 四环类 马普替林 maprotiline,一线抗抑郁药TCAs,主要药理作用为突触前摄取抑制，使突触间隙NE和5-HT含量升高从而达到治疗目的 治疗有效率达70 推荐剂量： 一般为50250mg/d，缓慢加剂量，分次服 减药宜慢，突然停药可能出现胆碱能活动过度，引起失眠，焦虑，易激惹，胃肠道症状，抽动等症状,TCAs,适应证： 各种类型及不同严重程度的抑郁障碍
