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1、肿瘤的分子靶向治疗进展,李 岩 山东省千佛山医院肿瘤中心,第一节 肿瘤分子靶向治疗概述,分子靶向治疗是现代肿瘤治疗的突破性进展，代表了肿瘤生物治疗的最新发展方向。 靶向治疗分为三个层次：器官靶向，细胞靶向，分子靶向。 分子靶向是靶向治疗中特异性最高的层次，针对肿瘤细胞内某一蛋白质部分，某一核苷酸片断，或某一基因产物进行的治疗。,一、肿瘤分子靶向治疗的定义及特点,肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、靶体等达到直接治疗或导向治疗目的的疗法。,分子靶向治疗以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术、放化疗等传
2、统治疗手段更具有“治本”功效。 特点：具有较好的分子选择性，能高效并选择性杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，这正是传统化疗药无难以实现的目标。,二、肿瘤分子靶向治疗的发展,分子靶向治疗在临床治疗学中地位的确立源于20世纪80年代以来的重大进展，包括： 对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解； DNA重组技术的进展； 杂交瘤技术的广泛应用； 体外大容量细胞培养技术的成功； 计算机控制的生产工艺和纯化等。,2000年人类基因组计划的突破，成为在分子水平上理解机体器官以及分析与操纵DNA分子的又一新里程碑，与之相应发展并衍生出一系列现代生物学前沿技术如基因组学技术、蛋白质组学技术、生
3、物信息学技术和生物芯片技术。,1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些NHL，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。此后经美国FDA批准用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，取得了较好的社会与经济效益。,三、肿瘤分子靶向治疗策略,1.寻找新的分子靶点 包括癌基因、抑癌基因、生长因子及其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信号传导通路，法尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶、泛素化途径调控因子、DNA引物酶、组蛋白去乙酰化酶等。,图1 部分靶点作用机制,2. 设计理想的靶向抗肿瘤药物 开发一个成功的分子靶向抗肿瘤药物应从以下几方面考虑： 与靶分子高特异结合； 与靶分子结合
4、时呈高亲合力； 分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透；,稳定的分子化学结构，有利于延长药物在体内的半衰期； 与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。,3. 分子靶向治疗前的寻靶工作 分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）等技术正确地寻找分子靶标。由于肿瘤的复杂性，并不是同一种肿瘤可能有相同异常靶点，必须先检测后治疗，做到“有的放矢”。,4. 个体化治疗 根据具体病人的预期寿命、治疗耐受性、期望生活质量、患者本人的愿望和肿瘤的异质性等来设计具体的多学科综合治疗方案。,使用分子靶向药物个体化治疗的几点补充： 按每一例患者的基因序列和蛋白质功能
5、信息，确定与肿瘤发生、发展密切相关的分子靶点，选择对患者最佳的分子靶向药物 与循证医学相结合精心设计和优化治疗方案 综合治疗是关键：由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，就要求靶向药物必须联合其他疗法，提高疗效。,5. 科学评价分子靶向治疗的疗效，进一步指导临床用药 目前主要通过FDG-PET/CT、CT、MRI、肿瘤标志物等检查方法评价疗效与预后。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，根据上述检测技术的检测结果，不断调整和探索更趋合理的剂量、程序和组合。,四、肿瘤分子靶向药物简介,分子靶向治疗药物按药物本身的特点和性质分为两类: 单克隆抗体类:Rituximab
6、(美罗华)、Herceptin(赫赛汀)、IMC-C225(爱必妥)和Avastin等; 小分子化合物类:Glivec(STI571，格列卫)、ZD1839 (Iressa)、OSI774(Tarceva)等。,美罗华（rituximab）是第一个治疗CD20+的B细胞性恶性淋巴瘤有效、安全的单克隆抗体。对化疗失败或复发患者，有效率达48%。它通过Fc段调动宿主免疫活性细胞，诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体介导的细胞毒作用来杀伤肿瘤，其作用与细胞周期无关。体外研究中还显示有诱导凋亡的作用。,Herceptin(Trastuzumab)是将人IgG1的稳定区和针对Her-2受体
7、胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗体，主要针对HER-2/neu表达的乳癌细胞。 Herceptin与Her-2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增生；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。还能诱导ADCC杀伤活性。,Herceptin对放化疗失败的乳癌仍有较好的临床效果。有研究显示用Tra- stuzumab治疗可致P27KIP1和Rb相关蛋白P130产生，它们反过来又极大的减少了经历S期细胞的数目，下调了HER2受体的表达，抑制了肿瘤的生长，逆转了细胞因子耐受，恢复了E-cadherin的表达水
8、平，减少了VEGF的产生。Herceptin与化疗药物有协同作用。,第二节 常见恶性肿瘤的靶向性治疗,一、肺癌的靶向治疗,1.针对EGFR的靶向治疗 人类肿瘤细胞表达高水平的生长因子及其受体，表皮生长因子受体（EGFR）即ErbB酪氨酸激酶受体是研究最深入的肿瘤生长因子受体之一。肺癌患者81%93%表达EGFR，其中45%70%为过度表达。应用抗EGFR单克隆抗体或EGFR酪氨酸激酶抑制剂来抑制EGFR，可以抑制细胞周期进展、血管生成及化放疗后DNA修复，同时增加肿瘤细胞的凋亡。,目前有三个药物已经批准用于临床：,ZD1839(iressa)，OSI-774(tarceva)和Cetuxima
9、b (IMC-225)。前两个是结构相似的喹唑啉类小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，最后一个为针对EGFR细胞膜外结构域的单克隆抗体。,ZD1839 (Iressa,Gefitinib),FDA于2003年5月批准了阿斯利康公司的新药ZD1839(iressa)单药用于治疗终末期非小细胞肺癌。ZD1839单药治疗推荐剂量为250mg/d，IDEAL研究中心研究显示约半数接受ZD1839治疗的患者病情得到控制，大多数肿瘤稳定者疾病相关症状也见改善。,Iressa的抗肿瘤作用机制由EGFR介导的信号传导的异常与肿瘤的发生、发展关系密切。Iressa可诱导细胞周期停滞、促进凋亡、抗血管生成。 获得肿瘤
10、缓解和症状改善的时间较短（8d14d），治疗反应与既往所用化疗药物的数量无关，症状缓解者疾病无进展生存期和总生存期显著长于症状未缓解者。 生活质量（QOL）评估显示24%34%患者生活质量改善,生活质量改善的持续时间延长。,最常见的副作用是轻微皮疹(1/2度)和腹泻，长期使用毒性无蓄积，与化疗药物毒性没有相关性。 目前正在进行ZD1839 250mg/d联合泰素帝二线治疗NSCLC的研究，初步研究结果显示该两药联用有抗肿瘤作用，且毒副作用并不叠加。 除NSCLC外，在体外实验中，Iressa可抑制包括头颈癌、乳腺癌、卵巢癌和结肠癌等多种肿瘤细胞株的生长。 目前正在进行Iressa治疗前列腺癌、
11、乳腺癌、结直肠癌、头颈癌等多种肿瘤的临床研究，均证实有效。,OSI-774(tarceva),也是一种EGFR-TK拮抗剂，属小分子化合物。 2002年9月美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。 期临床研究中56例含铂方案化疗后肿瘤进展或复发的NSCLC患者口服OSI-774 150mg/d治疗12周后，6例患者(11%)PR，19例患者（34%）SD。 目前正在进行一项OSI-774单药治疗难治性NSCLC的期研究，700例患者随机入组分别OSI-774 150mg/d或安慰剂治疗，评价生存期。,主要副作用是胃肠道反应和皮疹，最常见的是痤疮样皮炎（76.8
12、%）。6例PR患者均发生了不同类型的皮疹，提示可能与药效动力学有关，临床医师可以根据此副作用发生与否推测OSI-774的治疗作用。 多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中，主要的联用药物有多西他赛、健择+顺铂、卡铂+泰素。,Cetuximab (IMC-C225 ),西妥昔单抗作用于肿瘤细胞EGFR的细胞膜外配体结合区，为生物大分子。2004年2月FDA批准上市。 期临床研究中，54 例复发的NSCLC 患者联合多西紫杉醇和IMC-C225 治疗，有效率22.2%，无病生存时间2.6 个月，中位生存时间7.5 个月，主要的毒副作用是痤疮样皮疹、腹泻、乏力、发热寒战等。,2004 年ASCO
13、 年会上报告了IMC-C225 联合诺维本/ 顺铂的随机对照研究，联合化疗组与对照组的有效率分别为31.7% 和20.0%，无疾病进展时间分别为4.7个月和4.2 个月，1 年生存率分别为32% 和26%，2 年生存率分别为14% 和0%，结果显示IMC-C225 联合诺维本/ 顺铂可以提高疗效，但不良反应也增加。,存在问题,传统的细胞毒性药物是相对广谱诱导肿瘤细胞坏死或凋亡，而靶向药物所有活性的特点是选择性，体现在针对经选择的患者中经选择的含有信号传导通路或极依赖于预选靶点的功能的肿瘤细胞。所以靶点治疗应该具有针对性，应依据患者肿瘤特性制定个性化的治疗方案。但如何定义靶向治疗药物的靶人群，目
14、前还没有定论，需进一步研究。,2.血管生成抑制剂,Bevacizumab（rhumab-VEGF，贝伐单抗，Avastin）是重组人抗VEGF配体单克隆抗体，使Flt-1和KDR的配体VEGF-A不能与Flt-1和KDR结合，从而抑制受体介导的信号传导。2004年2月FDA批准上市的第一个血管生成抑制剂。 目前正在进行治疗、乳腺癌、结直肠癌的期临床实验研究。主要副作用为高血压，极少情况引发结肠穿孔。,Langmuir等期临床研究报道，66例使用bevacizumab+化疗一线治疗的NSCLC患者中，有6例（9%）发生了威胁生命的肺出血，4例因此而死亡。分析认为鳞癌是发生此严重不良事件的潜在危险
15、因素。进一步追踪研究发现，上述一线治疗结束后肿瘤复发的16例患者再次接受bevacizumab治疗仍然有效，2例获得PR，8例SD，此阶段严重的副作用是5例发生深静脉血栓，其他副作用有3例2/3度高血压，1例1度蛋白尿。2例2度和4度胃肠道出血。,血管内皮抑素（Endostatin）和恩度,Endostatin通过特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移、诱导其凋亡，发挥抗血管生成作用；另外，还通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩。,美国Entremed公司采用酵母作为表达体系生产了重组人血管内皮抑制素（rh-
16、endostain）并于1999年9月和2002年10月分别进行了期和期临床试验，但由于蛋白质复性问题和生产成本昂贵，期临床试验中途停止。 烟台麦得津公司以罗永章为首的科学家经大量试验研究解决了蛋白质复性问题，并采用大肠杆菌作为表达体系生产出了新型重组人血管内皮抑制素恩度（YH-16），并于2006年7月上市。,2003年4月-2004年6月，进行了恩度的期临床试验。目的是评价恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC的有效性和安全性。 486例可评价疗效的患者中，NP+恩度和NP+安慰剂的总RR分别为35.4%和19.5%，总CBR分别为73.29%和64.02%，总的中位TTP分别为6.3个月和3.6个月。,其他血管生成抑制剂，如广谱金属基质蛋白酶抑制剂BMS-275291、鲨鱼软骨提取物Neovastat和反应停治疗肺癌的期临床研究也在进行中。,二、乳腺癌的靶向治疗,1.抗Her-2抗体 Her-2（c-erbB-2）受体是表皮生长因子受体家族的一员，在约20%30%的晚期乳腺癌癌组织中有Her-
