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1、卫生部“十二五” 规划教材 全国高等医药教材建设研究会规划教材,第十章 心血管疾病的生物化学检验,第三军医大学 府伟灵,教学内容,第一节 概述,冠状动脉硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD，简称冠心病）和脑血管病（cerebrovascular disease，CVD）都是城市人口的前三位死因，严重威胁人类健康。,“检验医学在预估动脉硬化存在、严重程度以及判断心肌损伤方面都能为临床提供重要而有用的信息，是心血管病学的重要组成部分”,心脏解剖和生理,舒张期，含高浓度氧的血由肺至左心房，低氧的血由机体各部分经体静脉回到右心房，在舒张末期，心房收缩，心房内血通过房室瓣进
2、入心室。在收缩期，左右心室分别将血液泵入主动脉和肺动脉。,示一肌节，以肌球蛋白为主的粗丝和肌动蛋白为主的细丝的相对位置，在肌肉收缩时，在ATP提供能量和细胞内钙离子作用下，肌丝间沿纵轴滑动，肌节收缩。 在无钙离子时，肌纤维松驰状态时，肌钙蛋白-原肌球蛋白-肌动蛋白相互作用模式。 钙离子进入并和肌钙蛋白结合，导致肌钙蛋白复合物构象改变。,心肌超微结构示意图,心血管疾病的病理生理及化学病理学,心血管疾病有许多种，与临床实验室关系密切的疾病主要有：,冠心病,心肌病,急性冠脉综合征,心力衰竭,高血压,冠心病是目前最常见、危害最大的心脏疾患,冠状动脉是供应心肌营养的主要血管，由于种种原因，冠状动脉发生粥
3、样变、血管硬化、管腔狭窄，导致心肌供血减少。,动脉粥样硬化斑块的结构,稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛的病理组织变化 稳定性心绞痛：冠状动脉硬化基础上管腔狭窄70% 不稳定性心绞痛：冠状动脉硬化基础上伴不完全性血栓形成,无症状 动脉硬化初期 心绞痛 冠状动脉狭窄70，活动后心肌供血不足 不稳定性心绞痛（又称变异性心绞痛，UA） 休息时心绞痛， 持续时间较长(20min)，少数心肌纤维坏死 急性心肌梗死(AMI，简称急性心梗) 血管完全堵塞，心脏无 血供，大面积心肌坏死 心源性猝死,病情进展关系,大于1/3的不稳定性心绞痛患者可有小的非 Q波心肌梗死（小梗死）,动脉粥样硬化病变机制,脂质渗入学说,动
4、脉粥样硬化斑块的结构,血管内膜损伤学说,氧化型低密度脂蛋白,内皮,损伤,单核细胞,泡沫细胞,吞噬脂质,血栓形成学说,心肌细胞及其间隙的局部或弥漫性的急、慢性炎性病变，称为心肌炎(carditis)。心肌炎是儿童和青年人常见的心脏疾患，轻重差别很大，由于目前尚无金标准，临床不易确诊。,病理：斑块破裂和冠脉血栓导致冠脉严重狭窄或闭塞。,临床典型胸痛史者，根据心电图: 1. ST段抬高的AMI（STEMI） 2. ST段不抬高的AMI（NSTEMI）: 非ST段抬高性急性心肌梗死 cTn正常上限。 不稳定心绞痛 cTn正常上限。,急性冠脉综合征 （ACS）,分类关系,急性冠状动脉综合征的类型及主要临
5、床病理变化,许多严重的心脏病（如急性心肌梗死）的归宿是心力衰竭(heart failure)简称心衰，又称心脏功能不全。,危险因素 家族史, 年龄, 性别, 吸烟, 高血压, 肥胖, 胰岛素拮抗, 糖尿病,血栓性静脉炎,高血脂, 高半胱氨酸血症,动脉硬化症 Cholesterol, LDL, HDL, Tg, Lp(a), Apo-A1, Apo-B, Glucose, HbA1c Fructosamine, Insulin, Albumin, Homocysteine, Vitamin B12, Folate, hsCRP,冠状动脉心脏病,急性冠状动脉综合征 Troponin T, hsCR
6、P, Fibrinogen D-dimer, AT III, Protein C, Protein S, APC-resistance,急性心梗 Troponin T, CK, CK-MB, Myoglobin, LDH, AST(GOT),CHF proBNP, TnT; Digoxin, Digitoxin,血脂状态,抗氧化,血栓症,炎症,心肌损伤,II型 糖尿病,慢性心力衰竭 - Chronic Heart Failure (CHF): 心脏疾病的终末阶段-有如冰山之颠,原发性高血压病,继发性高血压,高血压病是冠心病和脑血管意外的主要危险因素。,1盐类物质和高血压,高血压的诱发因素,2肾
7、素-血管紧张素系统和高血压,3肾上腺素能神经和高血压,4继发性高血压,(1)肾性高血压 (2)原发性醛固酮增多症(原醛) (3)嗜铬细胞瘤 (4)库欣综合征 (5)肢端肥大症,第二节 心血管疾病的主要生物化学指标,一、心血管疾病危险因素相关生物化学指标 二、心肌损伤标志物 三、心力衰竭生物化学检测指标 四、高血压生物化学检测指标,一、心血管疾病危险因素相关生物化学指标,(一)血清脂质,甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、 载脂蛋白A（ApoA）、载脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白(a),检测血清脂质及载脂蛋白，可用于心血管疾病发生
8、的危险性预测。主要包括：,冠心病发生的相对危险度,(二)超敏CRP,常规C反应蛋白(CRP) 不能很好地反映低水平的CRP 浓度的变化，超敏C反应蛋白(high sensitive CRP，hsCRP) 可检测出低水平(0. 110 mg/ L) 的CRP 浓度，该水平的微小变化与心血管疾病及部分其他疾病密切相关。,低危,1mg/L,3mg/L,中危,高危,（三）脂蛋白相关磷脂酶A2,Lp-PLA2主要由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成和分泌，参与氧化卵磷脂的水解，其水解产物能引起单核细胞趋化性改变, 内皮功能障碍，诱导表达内皮细胞黏附分子, 增加表达血小板源生子因子和表皮生长因子类蛋白, 从而导
9、致慢性炎症的形成，加速AS的进程。,Lp-PLA2在AS形成和发展中有促进作用，是一个新的独立的预测冠心病意外的危险因素。,(四)血浆纤维蛋白原,纤维蛋白原通过损伤血管壁内皮细胞、促进平滑肌的增生和迁移，影响动脉硬化的发生、发展。 已有证据表明血浆Fib水平与CAD严重程度有关。不稳定心绞痛患者血浆Fib水平高于稳定性心绞痛患者，重度血管痉挛心绞痛Fib水平高于轻度血管痉挛心绞痛患者。,(五)同型半胱氨酸,游离的硫基基团介导H2O2生成，产生细胞毒作用 同型半胱氨酸的二聚体可活化凝血VII因子，促进凝血 HCY抑制蛋白C活化 生理水平的HCY可增加内皮细胞组织因子的促凝活性 HCY可增加脂蛋白
10、(a)与纤维蛋白结合能力,HCY是预测远期罹患冠心病的独立因素 其促进动脉粥样硬化的形成多种机制：,二、心肌损伤标志物,主要或仅存在于心肌组织，在心肌中有较高的含量 在正常血液中不存在，可反映小范围的损伤 能检测早期心肌损伤，且窗口期长 能估计梗死范围大小，判断预后 能评估溶栓效果,理想的心肌损伤标志物除了高敏感性和高特异性外，还应该具有以下特性：,心肌标志物的发展历程,1.天门冬氨酸转氨酶（AST）,AST诊断AMI敏感性77.7%，特异性仅53.3%。由于敏感性不高，特异性较差，当今学术界已不主张将AST用于急性心肌梗死诊断。,传统的心肌酶,2.乳酸脱氢酶及其同工酶,LD出现较迟，窗口期较
11、长，如果连续测定LD,对于就诊较迟CK己恢复正常的AMI患者有一定参考价意义。,血中出现时间 ：发作后812h 峰值时间 ：4872h 半寿期 ：57170h 回复正常 ：约712d,检测AMI时LD和LD同工酶的应用原则：,有人认为急性心肌梗死时不仅LD1升高，往往还有LD2相对降低，故LD1/LD2比值（0.76）更敏感和特异。LD1LD2的敏感性为75%-86%，特异性为85%-0%。,限制LD应用，不作为常规检查项目，对患者作个案处理，主要用于排除急性心肌梗死诊断 在胸痛发作24h后测定LD同工酶，作为CKMB补充 LD出现较迟，如果CKMB或cTn已有阳性结果，AMI诊断明确，就没有
12、必要再检测LD和LD同工酶。,2.肌酸激酶及其同工酶,血中超过正常 ：发作后46h 达峰值时间： 24h 回复正常：4872h CK半寿期：1012h,CKMB ：1972年首次用于临床。 CK、CKMB：世界上应用最广泛的心肌损伤指标。较早期诊断 AMI，估计梗死范围大小或再梗死。,肌肉疾病：总CK200UL，CKMB15UL， 但CKMB4 急性心肌梗死：总CK200UL， CKMB在425% CKBB或巨CK存在：总CK200UL， CKMB25,快速、经济、有效，能准确诊断急性心肌梗死，是当今应 用最广的心肌损伤标志物。 其浓度和急性心肌梗死面积有一定的相关，可大致判断梗死范围。 能测
13、定心肌再梗死。 能用于判断再灌注。,CK作为AMI标志物优点：,特异性较差，特别难以和骨骼肌疾病、损伤鉴别。 在急性心肌梗死发作6h以前和36h以后敏感度较低，只有CKMB亚型可用于急性心肌梗死早期诊断。 对心肌微小损伤不敏感。,缺 点：,1心肌肌钙蛋白T(cTnT) 2心肌肌钙蛋白I 3肌红蛋白 4心脏型脂肪酸结合蛋白 5糖原磷酸化酶同工酶BB 6缺血修饰性清蛋白,心肌肌钙蛋白,1心肌肌钙蛋白,肌钙蛋白(Tn)：各种骨骼肌胞浆的细丝中，由钙介导调节肌肉收缩。 1965年首次发现Tn，新的蛋白因子。 1971年Tn电泳分离出三个组分: 肌钙蛋白C（TnC）, 肌钙蛋白I（TnI）, 肌钙蛋白T
14、(TnT)。,由于心肌中肌钙蛋白的含量远多于CK(心肌含肌钙蛋白10.8mg/g,含CK1.4mg/g)，因而敏感度高于CK，不仅能检测出急性心肌梗死患者，而且能检测微小损伤。和CK-MB比较，对AMI有较高的分辨能力。 窗口期长，cTnT长达7天，cTnI长达10天，甚至14天。 cTn半寿期较长，局部坏死肌纤维不断释放cTn，诊断发现较迟的急性心肌梗死，替代LD。,肌肉的显微结构 从图中可见整齐排列在肌节（ZZ）之间的细丝和粗丝，放大的粗丝未端的横桥和细丝上的肌动蛋白相连，当肌钙蛋白接受钙离子引起变构后，肌动蛋白拉动横桥，使粗丝在细丝中滑动，肌节缩短，肌肉收缩。,心肌超微结构图 A:示一肌
15、节，以肌球蛋白为主的粗丝和肌动蛋白为主的细丝的相对位置，在肌肉收缩时，在ATP提供能量和细胞内钙离子作用下，肌丝间沿纵轴滑动，肌节收缩。 B:在无钙离子时，肌纤维松驰状态时，肌钙蛋白-原肌球蛋白-肌动蛋白相互作用模式。 C:钙离子进入并和肌钙蛋白结合，导致肌钙蛋白复合物构象改变。,不同的肌钙蛋白水平提示不同的心肌损伤程度和不同预后结果,心肌梗死后血中主要心脏标志的动态变化,Mb,最初：生物素标记鼠抗人CTNT单克隆抗体，3.6%（慢肌的STNT）交叉反应，最低检测限0.04G/L 。 第二代试剂：减少了交叉反应，最低检测限为0.02G/L 99.6%非心脏患者0.08G/L。 电化学发光试剂盒：抗体同第二代，最低检测限为0.01G/L，试验可在9MIN内完成。,cTnT试剂,CTNI分子量比CTNT小，22KD。分别编码的慢骨骼肌TNI(STNI)，快骨骼肌TNI(FTNI)和心肌TNI。 CTNI只有46.2%、41.4%氨基酸序列与STNI、FTNI同源。 目前检测的CTNI多以复合物形式存在，在AMI中90是 CTNICTNC复合物。CTNC的保护作用，CTNI的中心区（第28位110位氨基酸）比较稳定，是制备抗体常选用的抗原决定簇区段。,(1)优点 1）敏感度高于CK，不仅能检测出急性心肌梗死患者，而且能检测微小损伤，如不稳定性心绞痛、心肌炎。 2）检测特异性
