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1、Infractary epilepsy,难治性癫痫的相关概念 难治性癫痫的有关原因 癫痫灶的定位技术 难治性癫痫的治疗新技术现状 难治性癫痫治疗探索,关于难治性癫痫的有关概念,癫痫的转归,流行病学调查表明，癫痫总体预后良好。约70%的患者长期缓解。约15%-20%成为难治性癫痫。 发作的缓解与发作类型有关。CPS预后较差，AS与GTCS预后较好。 症状的复发随发病年龄的增加而增加。,癫痫人群预后和三个阶段（据沈鼎烈）,单次发病,50%的复发,50%的无复发,第一阶段,第二阶段,约30%无缓解持续发作,约70%缓解,约30%缓解后复发,70%永久缓解,治愈,第三阶段,“慢性癫痫”,约80%无缓解
2、,约20%缓解,难治性癫痫,关于难治性癫痫,陈阳美(癫痫治疗学，P296) 难治性癫痫（Intractable ,refractory, epilepsy）是指经过正规的、系统的抗癫痫药物治疗，抗痫药物的血药浓度在有效范围内，但仍不能控制病人的癫痫发作，并严重影响病人的工作、学习与生活者。其发作频率每月在2-4次以上，病程在4年以上。,关于难治性癫痫,王学峰(难治性癫痫，P1) 难治性癫痫是指导采用正规的药物治疗，通过多种努力仍不能控制其发作的癫痫，但其名称与内涵不同学者有不同的看法。例如“耐药性癫痫drug resistance epilepsy，顽固性癫痫refractory epilep
3、sy,慢性癫痫chronic epilepsy, 等。,关于难治性癫痫,国内吴逊、沈鼎烈教授提出： 频繁的癫痫发作，应用适当的抗癫痫药物正规治疗且药物浓度在有效范围内， 每月至少4次以上，病程2年以上， 影响日常生活与工作， 无进行性中枢神经系统疾病或颅内占位性病变。,关于难治性癫痫,Rorsgren(1995):使用各种方法，仍不能终止其发作。 美国NIH：使用一切可行的方法仍不能终止其发作的癫痫。 Sillanpaa:我们还没有能力阻止其发作的癫痫。,难治性癫痫的评分,治疗反应 难治性癫痫的评分,未用一线用药,0,一线用药，但远低于推荐每日剂量,1,一线用药，在推荐的每日剂量内,2,一线用
4、药，血药浓度在治疗范围,3,一线用药，最大耐受日剂量,4,二种或以上药物最大量的单药治疗,5,上述药物耐受剂量的2种或以上的双药方案,6,评分36分以上才可认为是难治性癫痫,难治性癫痫的分级,分级,1,3种以上对该发作类型有效的抗痫药单用，在有效 治疗期间合理用药，仍有发作或已被证实是耐药的癫痫。,分级标准,2,3种以上对该发作类型有效的抗痫药单用和联合应用，在有 效治疗期间合理用药，仍有发作或已被证实是耐药的癫痫。,3,用目前对发作类型有效的抗痫药，在有效治疗期间合 理用药，但仍有发作或已被实践证实是耐药的癫痫。,二、寻找难治性癫痫的原因,如何识别难治性癫痫？,1、是不是癫痫？ 2、脑内是否
5、存在进展性病灶？ 3、是不是医源性的？ 4、是不是药物源性的？,是不是癫痫？,因错误诊断的而误判必须先要排除。 病史 临床发作性疾病的特征 发作时EEG的特征 对抗癫痫药物的治疗反应,脑内是否存在进展性病灶？,通常情况可找到原因 先进的影像学检查手段是查明病因的基本手段。 有些肿瘤可能长期处理相对静息状态，要注意，也就是说脑内存在进展性的病灶，在这样情况下，只有脑内病灶清除后才可能抑制癫痫发作。,是不是医源性的？,分型与选药不当是最常见的原因。 不合理药物联合应用值得注意。 是否达到有效的药物浓度？即药物剂量是足够？ 病人的依从性差。,http:/ http:/ http:/ 400-0059
6、-826,是不是药源性的？,由于药物引起者也不乏其例。常见的药物有： 麻醉剂：如利多卡因，氯胺酮等。 抗精神病药：如奋乃静、氯丙嗪、氟哌啶醇、异丙嗪、多塞平等。 免疫接种剂。 抗癫痫药。 激素。 抗肿瘤药：如顺铂、长春新碱等。 镇痛药与兴奋剂。 茶碱制剂。 抗生素：如青霉素类、喹诺酮类等。 抗组胺药物。 降糖药。,难治性癫痫的电生理基础,神经元兴奋性异常增高 突触异常，尤其是电突触异常倍受关注 离子通道的改变：其中钙、钠、钾等通道改变研究较多 HFO（ high freqenency oscillation) 高频率共振（100500Hz)被认为是痫性始动电生理学变化。, http:/ 40
7、0-0196-638,难治性癫痫的发病机制,耐药性：耐药性可分为三种情况，即先天性耐药、代谢性耐药与功能性耐药。 耐药基因：20世纪70年代提出Multidrug resistance，MDR概念。 神经网络与环路的重建：神经元呈现突触重建，及海马苔藓纤维形成。 基因表达异常：某些以痫性发作的遗传病，发现有显著的基因异常,小结-1,约15%-20%的癫痫患者成为难治性癫痫。 诊断难治性癫痫时需考虑可导致其发生的可能原因。,三、致痫灶定位技术,致痫灶定位技术,脑电图 CT成像技术 MRI成像技术 SPECT与PET显像技术 脑磁图,痫灶定位技术脑电图,1933年Berger报首例惊厥病人的脑电图
8、以来，脑电图已成为诊断癫痫最重要的工具。 目前国际通用的常规电极安放方法已在工作中广泛使用，但这对于定位来说还远远不够。通过加用其他电极的方式越来越重要。,脑电图电极记录技术,蝶骨电极：大宗研究病例报道，应用该技术比常规技术的EEG诊断阳性率提高15%-30%。 鼻咽电极：可用于检测额叶底面与颞叶前内侧的痫性放电。 鼓膜电极：检测颞叶底面的放电。 皮层电极：术中用。 深部电极：术中将电极直接置于脑组织深部 硬膜下电极或硬膜外电极：术中应用。,EEG提高阳性率的方法,过度换气：该方法可使50%症状性全面性癫痫病人出现广泛性慢波；5%左右的病人诱导临床发作；6%的病人间歇期性两棘波明显。 间歇性闪
9、光刺激：2%左右的病人出现典型的痫性放电。 睡眠剥夺： 药物诱发：常用的药物有贝美格、戊四氮、苯海拉明与氯丙嗪。,脑电图应用,癫痫定位技术-CT,CT的临床应用，对于发现有明显的解剖异常的实质病灶价值极大，5mm大小的病变可以发现。,癫痫的定位技术-MRI,MRI的临床应用，比CT能发现更细小的病灶（2mm）大小。,痫灶的定位技术-MRS,MRS称为磁共振频谱分析技术。其基本原理同MRI。位于不同种类化学键上的同一种原子在磁场的作用下产生不同频率的信号，原子核的共振频率可提供化学信号。因原子核外电子结构不同，引起共振频率上的差异称为化学移位。MRS应用化学移位的原理研究分子的化学信息的移动而成
10、像。,MRS及应用,磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopyMRS）是一种非侵入方式显示组织代谢物质的含量并以谱线的形式反映其含量的技术，这些谱线所提供的信息有助于做出定量分析和定性诊断。MRS利用核磁共振中的化学位移和自旋耦合现象使含有同一种原子核的不同化合物中的不同分子集团在频率轴的不同位置被分别表现出来，它们构成了谱线的精细结构。目前利用MRS已经对多种原子核进行过测定并都已在临床上取得了一定的进展，不仅颅脑，在肝、肌肉及前列腺中也有应用。,痫灶的定位技术-SPECT,SPECT的原理是将能衰变的光子的放射性核素标记的化合物注入或吸入人体内，再用SPEC
11、T探头从不同方向或角度记录被检查部位的释放出现的光子，从而反映其脑内的分布情况。 常用的显像剂： 133Xe; 123I标记胺类化合物； 99mTc-HMPAO(六甲基丙烯胺肟）; 99mTc ECD（双半胱乙酯）,ECT的应用,局部脑血流断层显像：缺血性脑血管意外的诊断。 癫痫致痫灶的定位诊断。癫痫发作间期的阳性率高达，判断脑肿瘤的血运，鉴别术后或放疗后复发和瘢痕。 痴呆分型。尤其对lheimer病的诊断有较高价值。 骨骼显像是早期诊断恶性肿瘤骨转移的首选方法。 心脏灌注断层显像 甲状腺显像 肾动态显像及肾图检查 等。,痫灶的定位技术-PET,PET应用正电子放射性核素为显像剂，这类核素是构
12、成机体代谢及生物活性分子的基本元素的同位素，如11C,13N，15O等。由此标记的显像剂注入血液，到达全身，聚集在器官的某个局部。核素衰变过程中放射正电子。正电子与电子碰撞而湮灭，湮灭过程释放一对能量各为511KV方向相反的光子，称为湮灭辐射。PET扫描仪通过检测光子而获得有关脑内的代谢信息。,PET及应用,PET-CT是将正电子发射断层显像PET（Positron Emission Tomography）和CT有机融合在一起的一体化的影像检查设备，它同时具有PET和CT的功能，达到了解剖、功能及代谢成像完美的结合。 PET-CT在肿瘤、心脏和脑部疾病的诊断和疗效评估中具有独特的优势，常用于多
13、数肿瘤的诊断、分期和治疗评估并进行精确定位。 PET-CT脑显像在癫痫灶的定位、脑肿瘤的诊断、恶性程度的分级、术后或放疗无复发的判断、脑血管病的血流灌注、脑代谢功能的评估以及老年痴呆症的早期诊断和鉴别等都有很强的优势。,PET 与SPECT的定位价值,在确定致痫灶时，PET优于SPECT。 发作间期：PET的准确率90%；SPECT的准确率70%。 但是，二者仍有错判。PET约2%；而SPECT约10%。,痫灶的定位技术脑磁图,1972年首次记录人类脑磁图。 据认为脑磁图主要记录源于神经元兴奋性突触后电位的所产生的电流形成的磁砀信号。由于人类磁场信号极弱，相当于地磁场的十万分之一，因此记录人脑
14、电磁信号容易受地磁干扰。 目前认为脑磁图是一种价值极高的痫灶定位工具。,脑磁图,与脑电图相比，脑磁图具有下列特点： 相对来说受脑部结构本身的干扰较小。 空间分辨率高，误差为毫米级。 能探测切向磁场，与脑电图形成互补。,MEG,脑磁图（MEG）是目前最先进的磁源成像技术，它采用低温超导技术（SQUID）实时地测量大脑磁场信号的变化，将获得电磁信号转换成等磁线图，并与MRI解剖影像信息叠加整合，形成具有功能信息的解剖学定位图像，具有极高的时间和空间分辨率。 脑磁图是一种对人体完全无创性、无放射性的脑功能图像探测技术，对病人没有任何危险性。,MEG的技术优势,具有很强的抗环境噪声干扰的能力，采用了C
15、TF公司独特的综合三阶梯度计的噪声消除技术。 采用了新型的信号源分析软件即合成孔径磁场测定法（SAM），为最实用、最可靠、最快的分析软件。 采用最新型GE公司1.5T的磁共振图像与脑磁图信号做图像融合，获得更加清晰的功能解剖图像。,MEG的应用,1. 癫痫诊断和致痫灶手术前定位 2. 神经外科手术前大脑功能区定位 3. 缺血性脑血管病预测和诊断 4. 精神病和心理障碍疾病的诊断 5. 外伤后大脑功能的评估和鉴定 6. 司法鉴定和测谎应用 7. 语言、视觉、听觉、体感诱发等的研究,脑磁图应用介绍,四、难治性癫痫治疗新技术现状,难治性癫痫的治疗,更科学的合理用药 寻找新型治疗药物 癫痫的外科治疗 寻找治疗的新途径新方法,关于科学合理的药物应用,对于代谢性耐药而言，科学合理的药物应用是十分必要的。 人群结构基因的差异，导致药物代谢酶活性的差异是存在个体化剂量的根本原因。因而，应用调查结构基因的多态性指导抗痫药物的应用是必然选择。,药物的个体化差异,以PHT为例，其代谢酶主要有CYP2C9、CYP2C19，因基因型差异出现型差异。 目前发现，CYP2C9有二个突变基因型，CYP2C19有二种突变基因型，至少共有18种不同结构的基因型。 其他药物也是一样，包括 CBZ、VPA、DBZ等。,PHT的个体化差异,在中国人不含有突变基因的纯合子，其基因型为wt/wt+*1/*1，其发生概率约
