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1、肾上腺皮质激素类药物 Adrenocorticosteroids,安徽科技学院,药理学,本章内容,概述 第一节 糖皮质激素类药物（重点） 第二节 盐皮质激素类药物（熟悉) 第三节 促皮质素及皮质激素抑制剂 （了解）,概 述,1.肾上腺皮质结构及功能,3.基本结构及构效关系,2.肾上腺素的分泌和调节,球状带盐皮质素 束状带糖皮质素 网状带性激素,1.肾上腺皮质结构及功能,2.肾上腺素的分泌和调节,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴,长反馈和短反馈调节作用； 应激状态 分泌量可高于正常10倍。 昼夜节律性：午夜最低，清晨最高。,基本结构 甾体母核 共同特点： C3 酮基 C4-5 双键 C20 羰基,3.
2、基本结构及构效关系,盐皮质激素化学结构,C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联,糖皮质激素化学结构与构效关系,C17上有-OH，C11上有=O或-OH，C11有酮基者为前体药，经肝转化后才有效应； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。,抗炎作用更强、 水盐代谢作用更弱,C9引入-F,C6引入-CH3或-F,C16引入-CH3或-OH,第一节 糖皮质激素类药物,【常用药物】,可的松、氢化可的松、强的松、强的 口服 松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松 注射 倍氯米松 、氟轻松（外用）,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节
3、律性变化受ACTH影响。,应激状态下,最大分泌量可达日分泌量的10倍左右.,【分泌规律】,1.GR介导的基因效应 启动或者阻止基因转录，促进或者阻止特异性蛋白质，产生药理效应。 2.非基因快速效应 直接影响细胞能量代谢、直接抑制阳离子循环等,【作用机制】,GR介导的基因效应,2、促进蛋白质分解并抑制其合成，,3、促进脂肪分解并使其重新分布，抑制其合成,5、水钠潴留及低钾、低钙：长期大量应用才明显，与噻嗪类合用易引起低钾血症；另外，促进肾脏排钙、抑制小肠吸收钙，长期大量使用导致骨质疏松。,1、升高血糖,【生理效应】(小剂量),4、影响核酸代谢：糖皮质激素通过影响敏感组织中核酸代谢，实现对各种代谢
4、的影响。,对血液造血系统的作用 增加红细胞、升高白细胞、增加血小板、 降低淋巴细胞,【药理作用】,三多一少,其他作用：对心血管、CNS、消化、骨骼系统 及生长发育的影响,1. 抗炎作用,炎症具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。血管反应是炎症过程的中心环节。表现为红、肿、热、痛和功能障碍。,作用特点：,(1) 作用强大 (2) 抑制各种原因炎症 (3) 抑制炎症不同阶段,表现为：增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应,病因：物理、化学、生物、免疫,急性炎症 病理：毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬 症状：红、肿、热、痛,慢性炎症 病理：毛细血管增生、纤维化和肉芽组
5、织形成 症状：组织粘连、瘢痕形成，后遗症,炎症介质,细胞因子,炎症过程及GCS的抗炎作用环节,抗炎作用机制- 基因机制,糖皮质激素对炎性细胞和分子的影响,激动糖皮质激素受体 (glucocorticoid receptor, GR),(1) 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 (2) 对细胞因子及黏附分子的影响 (3) 对炎细胞凋亡的影响,（1）对炎性抑制蛋白及某些靶酶的影响 增加炎性抑制蛋白脂皮素1生成，继之影响磷脂酶A2，影响花生四烯酸的代谢反应，减少炎症介质生成（前列腺素类和白三烯类） 抑制一氧化氮合酶和COX-2,阻断NO，PGE2等相关介质产生。 诱导血管紧张素转化酶生成，降解缓激肽,抑
6、制炎性细胞因子产生，在转录水平直接抑制 粘附分子的表达，影响细胞因子和粘附分子的 生物学效应 增加多种抗炎介质的表达,（2）对细胞因子和粘附分子影响,（3）对炎细胞凋亡的影响 诱导炎细胞凋亡,细胞增殖相关基因表达 特异性核酸内切酶表达,利：抑制炎症、减轻症状 弊：,抗炎作用对机体的利和弊,降低机体的防御和修复功能 导致感染扩散和延缓创口愈合 抗炎不抗菌，须联合应用抗生素 或抗菌药,2.抗免疫作用,作用于免疫过程中多个环节 小剂量抑制细胞免疫； 大剂量干扰体液免疫,特点 抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原； 抑制免疫母细胞的增殖和分裂； 抑制B细胞转化为浆细胞； 破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使 淋巴细
7、胞移行至血管外、血液中LC,Cell-mediated immune response,Antibody-mediated immune resp.,休克是机体在各种有害因子作用下发生的严重的急性血液循环障碍,特别是微循环障碍、组织细胞受损，从而导致各重要脏器功能代谢紊乱和结构损害的一种全身性病理过程。,3.抗休克作用,休克发生的始动环节,血容量降低 血管床容积增加 心泵功能障碍,大量血液、血浆及体液丧失血容量急剧 微循环灌流明显,外周血管扩张血管床容积血液淤滞在微循环有效循环血量不足,心输出量锐减组织灌流,(低血容量性休克、创伤性休克),(感染性休克、过敏性休克、神经原性休克),(心源性休克
8、),超大剂量用于中毒性、过敏性、心源性休克 抗炎 稳定溶酶体膜 增强心肌收缩力、扩张痉挛血管、改善 微循环,其他功能系统的作用 心血管系统：对儿茶酚、AT敏感性、AS 神经系统：CNS兴奋性；产生焦虑、抑郁躁狂等不同表现的精神。诱导癫痫发作。 消化系统：诱发或加重溃疡 骨骼、肌肉系统：抑制儿童骨生长，成人骨质疏松。 生长发育：生长迟缓，多方面因素。,（ 2 ）免疫抑制与抗过敏作用,免疫反应是指抗原刺激机体后，产生的特异性反应。 包括细胞免疫、体液免疫。表现为免疫细胞分裂繁殖，产生淋巴因子，合成并分泌抗体，也可表现为免疫耐受性、超敏反应、移植排斥等。,免疫抑制作用 抑制巨噬细胞 阻碍淋巴母细胞转
9、化 破坏淋巴细胞 干扰淋巴细胞增殖 阻断单核细胞巨噬细胞募集 小剂量抑制细胞免疫 大剂量抑制B淋巴细胞转化,抗过敏作用 减少过敏介质产生 抑制过敏反应病理变化 解除减轻过敏症状,4 抗毒素作用,提高细菌对内毒素耐受力，减轻细胞损伤、缓解毒血症状。外毒素无防御作用,对物质代谢影响,糖代谢 蛋白质代谢 脂肪代谢 核酸代谢 水电解质代谢,6.允许作用,条件激素 增强儿茶酚胺的血管收缩作用 增强胰高血糖素的升高血糖作用,7其他作用,血液与造血系统 中枢神经系统 骨骼和骨骼肌 消化系统 退热和增强应激能力,【临床应用】,1.严重感染或预防后遗症 2.自身免疫性疾病、器官移植 排斥反应和过敏性疾病 3.抗
10、休克治疗 4.替代疗法 5.局部应用 6.血液病 7.其他,用法 小剂量替代疗法 大剂量突击疗法 一般剂量长期疗法 维持量给药 每日晨给药 隔晨给药,【用法与疗程】 1、大剂量冲击疗法： 危重者，氢可：200-300mg/人/次，静脉给药 一日量可超过1g，后逐渐减量，不超过35天。 2、一般剂量长期疗法： 慢性病，如结缔组织病、肾病综合征。 1）每日晨给药法：短效激素，如氢可 2）隔晨给药法：中效激素，如泼尼松（龙） 3、小剂量替代疗法： 一般维持量 补充疗法 如氢可10-20mg/日,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,1
11、2Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour Day“ON“ period,24 Hour Day“OFF“ period,中效激素泼尼松,隔日疗法药动学特性比较,长效激素地塞米松,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,【不良反应】,长期大剂量引起的不良反应 1）医源性肾上腺皮质功能亢进 2）诱发或者加重感染 3）心血管系统并发症 4）消化系统并发症 5）肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈
12、合延迟 6）其他,长期应用糖皮质激素后不良反应,欣快 (有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状),还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲增加,低血钾,高血压倾向,消化性溃疡等。,【停药反应】,1）医源性肾上腺皮质功能不全 2）反跳现象,【禁忌症】,药物不能控制的病毒真菌等感染 活动性结核骨质疏松 肾上腺皮质功能亢进症 严重高血压 糖尿病 骨折 创伤修复期 孕妇 新近胃肠吻合手术 活动性消化性溃疡 角膜溃疡 精神病 癫痫,第二节 盐皮质激素类药物,作用：保Na+、排K+。 用途：替代疗法 用于慢性皮质功能减退症，纠正水、电解质紊乱，恢复水、电解质平衡。,第三节 促皮质素及皮质激素抑制药,一、促皮质素（A
13、CTH） 维持肾上腺正常形态和功能，促进肾上腺皮质激素的分泌（皮质功能完好时）。 （ACTH缺乏时，肾上腺皮质萎缩，分泌） 用途： 1、诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能 2、停糖皮质激素前后使用，防止发生肾上腺皮质功能不全。,二、皮质激素抑制药,米托坦(mitotan) 1、选择性使束状带、网状带萎缩坏死。 2、用于不可切除的皮质癌 切除后复发癌 皮质癌术后辅助治疗,美替拉酮(metyrapone) 1、抑制11-羟化反应 2、用于肾上腺皮质肿瘤皮质癌引起的功能亢进症 3、还可用于垂体释放ACTH功能试验。,安鲁米特(aminoglutethimide),1、阻断类胆固醇生物合成，抑制氢化可的松和醛固酮合成。 2、用于肾上腺皮质肿瘤皮质癌引起的功能亢进症 3、与美替拉酮合用，治疗垂体所致ACTH过度分泌引起的库欣综合征,复习题： 1、糖皮质激素类药物的作用、作用机制、临床应用、不良反应及注意事项 2、正确看待糖皮质激素的抗炎作用。 3、何为每日晨疗法或隔日疗法，意义是什么？,小 结 1.熟悉皮质激素类构效关系 2.掌握糖皮质激素药动学特点、作用机制、临床应用、不良反应和禁忌症。 3 了解盐皮质激素类药物、促皮质激素类药物作用特点和用途,
