肾上腺皮质激素类药物 (2)

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1、第三十五章 肾上腺皮质激素类药物 主讲:王超云 滨州医学院药理学教研室,概述 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。 按分泌部位及生理作用分为三类：,肾上腺皮质激素,盐皮质激素（球状带）,糖皮质激素（束状带）,性激素（网状带）,（如氢化可的松和可的松）：由束状带分泌，主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢，药理剂量时作用广泛,（如去氢异雄酮和雌二醇）：由网状带分泌。,（如醛固酮、去氧皮质酮）：由球状带分泌，主要影响水盐代谢，增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄（保钠排钾），临床少用，主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）,分泌调节：,下丘脑,CRH,垂体前叶,ACTH

2、,肾上腺皮质,肾上腺皮质激素,负反馈调节,下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质调节系统,昼夜节律,ACTH、肾上腺皮质激素 分泌高峰（每日上午8-10时） 低潮（午夜12时）,第一节 糖皮质激素类药物,天然品：可的松、氢化可的松,短效,中效,长效,泼尼松 、泼尼松龙 曲安西龙、氟泼尼松龙 地塞米松、倍他米松,合成品,化学结构和构效关系,化学结构：,构效关系 （1）C3的酮基，C4-5的双键及C17的-醇羟基是保持生理功能所必须的基团； （2）糖皮质激素的C17上有-OH， C11上有=O或-OH； （3）盐皮质激素的C17上无-OH， C11上无=O或有O与C18相联；,（4）C1-2有双键或C6引入

3、-CH3则抗炎作用 增强,水盐代谢降低。如泼尼松龙； （5）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗 炎作用更强，水盐代谢更弱。如地塞米 松、曲安西龙。 （6） C6 , C9同时引入-F，抗炎作用和水盐 代谢作用都明显。如氟轻松。,体内过程,吸收：口服、注射 分布：90%血浆蛋白结合（运载蛋白、白蛋白） CBG在肝中合成,雌激素促进CBG合 成，肝、肾病CBG合成减少。 代谢：肝脏代谢转化。 活化:可的松泼尼松C11转 化为羟基，方有 活性。 灭活:C4、C5双键加氢，C3变为羟基与葡 萄糖醛酸或硫酸结合。 （肝药酶促进灭活） 排泄：结合物形式肾脏排泄。,药物作用,生理剂量：影响正常的物

4、质、水盐代谢 应激状态：分泌大量的激素，机体适应 内外环境变化所产生的刺激 药理剂量：除影响物质、水盐代谢外， 还有抗炎、抗毒、抗免疫、 抗休克等作用。,1、对代谢的影响,1）糖代谢： 肝糖原、肌糖原、血糖 机制：促进糖元异生（酶激活） 减少机体组织对GS的利用， 减慢GS分解为CO2。 诱发、加重糖尿病,2)蛋白质代谢,促进分解 抑制合成（大剂量） 大量长用： 负氮平衡，胸腺、肌肉萎缩，骨质疏松，生长发育缓慢，伤口、骨折愈合缓慢。,3）脂质代谢,促进分解 抑制合成 大量长用：胆固醇脂肪重新分布 向心性肥胖,四肢皮下脂肪减少（糖皮质激素作用） 满月脸、水牛背、颈部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰岛

5、素增多所致）,向心性肥胖,4）核酸代谢,诱导特殊的mRNA合成特殊蛋白质合成抑制细胞膜转运功能 促进肝细胞多种RNA及酶蛋白合成,5）水盐代谢,保钠排钾 钙离子：减少小肠吸收 抑制肾小管重吸收 大量长用： 浮肿、高血压、低血钾、低血钙,2、允许作用,对某些组织细胞无直接效应，可增强其他物质的作用。 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用 增强胰高血糖素的升高血糖作用,3、抗炎作用,多种原因,物理化学免疫感染无菌,因素所致炎症均有效,对急性炎症早期 对慢性炎症或急性炎症后期,有利方面,炎症各期,抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性，使血浆渗出减少，白细胞浸润及吞噬作用减弱，从而改善红、肿、热、痛等症状,

6、抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成，减轻炎症引起的疤痕和粘连,3、抗炎作用,不利方面,防御机能降低易致感染扩散,影响创伤愈合,基因效应 抗炎作用的机制 快速效应,基因效应的作用机制,GCS+GR,复合物,进入细胞核内,与特异性DNA位点结合（GRE或nGRE），影响基因转录，改变相关蛋白的水平，产生效应。,未活化的GR+HSP90复合体,机制内容：,1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 誘导脂皮素1生成抑制磷脂酶A2花生四烯酸炎性介质PG、LT。 抑制誘导型NO合成酶和COX-2的表达，阻断相关介质的产生（NO、PG）,2）对细胞因子及粘附因子的影响 细胞因子：TNF、IL-1、2、

7、6、8减少 粘附因子：抑制E-选择素及ICAM-1的表达 3）诱导细胞的凋亡 由GR介导基因转录变化，引起C-myc,C-myb基因表达下降，激活某些酶（caspase,核酸内切酶）而导致细胞凋亡。,收缩血管、减轻充血，降低毛细血管的通透性、减少渗出、水肿，抑制白细胞浸润及吞噬反应。 抑制毛细血管和成纤维细胞的增生。,细胞膜受体 非基因的生化效应 HSP90激活某些信号通路 (核受体的受体外成分介导的信号通路),快速效应,研究进展,4、免疫抑制与抗过敏作用,1)对免疫系统的抑制作用 1、具有种属差异性 2、血中淋巴细胞减少 使敏感动物淋巴细胞破坏 从血中移行至血液以外组织 3、阻碍淋巴细胞的D

8、NA和蛋白质合成 4、阻断T细胞诱发的巨噬细胞和单核细胞募集 5、大剂量抗体生成减少,目前抑制免疫的机制：,1、诱导淋巴细胞DNA降解（淋巴组织，特异性） 2、影响淋巴细胞的物质代谢 抑制GS、Aa及核苷的跨膜转运 减少DNA.RNA和Pr合成 RNA聚合酶活性，ATP生成 3、诱导淋巴细胞凋亡 4、抑制核转录因子NF-B活性 与NF-B的p65亚基结合，抑制其与DNA结合 增加NF-B抑制蛋白IB基因转录,）抗过敏作用,GCS能减少过敏介质的产生 （抗原-抗体反应肥大细胞脱颗粒 释放组胺、5-HT、缓激肽和慢反应物质等）,、抗毒作用,对内毒素的耐受力 中毒反应症状减轻 不能中和内毒素 对外毒

9、素无效,6、抗休克作用,1) 稳定溶酶体膜，抑制MDF生成。 2)扩张痉挛血管（降低血管对某些缩血管物质的敏感性）。 3) 提高机体对细菌内毒素的耐受力。 4）抑制某些炎性因子的产生。,7、其他作用,1）退热作用 稳定溶酶体膜、内热原释放、体温中枢对内热原反应 2）血液与造血系统：（刺激骨髓造血） 血中RBC 、 Hb、血小板、纤维蛋白原，中性粒细胞增多（浸润与吞噬 ），血中淋巴细胞减少 3）中枢神经系统： 减少脑中氨基丁酸的浓度，提高其兴奋性（欣快、激动、失眠）可诱发精神失常 降低电兴奋阈，促使癫痫发作 精神病、癫痫病人禁用,4）消化系统 胃酸、胃蛋白酶，促进消化； 胃粘液诱发或加重溃疡 5

10、）骨骼 成骨细胞活力胶原合成排钙骨质疏松，易骨折。 ）心血管系统 对活性物质的反应性增强，增加血管壁肾上腺受体的表达,药物作用：,物质、水盐代谢影响 允许作用 抗炎作用 抗毒作用 抗免疫作用 抗过敏作用 抗休克作用 其他作用,临床应用,1、替代疗法： 急慢性肾上腺皮质功能减退症 脑垂体前叶功能减退 肾上腺次全切术后,2、严重感染或炎症 （1）严重急性感染 细菌性感染 如中毒性菌痢、暴发性流行性脑膜炎、中毒性肺炎败血症等（提高耐受性，减轻中毒反应） 应用有效抗菌药物激素 病毒性感染（少用） 对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹、乙脑 有缓解症状，减轻损害作用。,（2）防止某些炎症后遗症： 结核性

11、脑膜炎、脑炎、心包炎、 风湿性心瓣膜炎等 减少炎性渗出，减少纤维组织增生及粘连 非特异性眼部炎症 可迅速消炎止痛， 防止角膜浑浊和疤痕粘连。,3、自身免疫性疾病及过敏性疾病 （1）自身免疫性疾病： 首选，综合治疗,不易单用。 （2）过敏性疾病： 肾上腺素受体激动剂、抗组胺药 严重或无效时,合用激素。 （3）器官移植排斥反应（合用免疫抑制剂）,系统性红斑狼疮,过敏性疾病,4、抗休克治疗,（1）感染中毒性休克： 及早、短时间、大剂量突击使用。 （2）过敏性休克： 首选AD,严重者,加用大剂量激素。 （3）低血容量性休克： 补充血容量后,效果不佳,加用大剂量激素,5、血液病,急淋、再生障碍性贫血、粒

12、细胞减少症， 血小板减少症、过敏性紫癜。 6、局部应用 接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣有效。也可用于眼前部炎症。 肌肉韧带或关节劳损（普鲁卡因醋酸羟化可的松）,临床应用,替代疗法 严重感染及防止炎症后遗症 自身免疫性疾病及过敏性疾病 血液病 抗休克治疗 局部应用,不良反应,1、长期大量应用引起的不良反应； （1）类肾上腺皮质功能亢进综合征 （三大物质、水盐代谢紊乱） （2）诱发加重感染 （3）消化系统并发症 （4）心血管系统并发症 （5）其他：抑制生长发育、骨质疏松易骨折、畸形、肌肉萎缩、伤口愈合慢、诱发癫痫。,2、停药反应,（1）肾上腺皮质功能减退和功能不全 肾上腺危象：恶心、呕吐、乏力

13、、 低血压、休克等 治疗：补充足量糖皮质激素 （2）反跳现象,禁忌证,精神病史、癫痫病史、活动性溃疡、 新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、 角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症、 严重高血压、 糖尿病、孕妇、抗菌药 不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。,用法与疗程,1、大剂量突击疗法（急性、重度危及生命的疾病） 严重中毒感染及休克。1g/d。 2、一般剂量长期疗法 结缔组织病、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病。 （10-30mg/天，获得临床疗效后35天减20%）,3、小剂量替代疗法或补充疗法： 垂体前叶功能减退、 肾上腺皮质次全切除术后。 4、隔日疗法；每日晨给药法。,

14、第二节 盐皮质激素 醛固酮 去氧皮质酮,作用：保Na+、排K+。 用途：替代疗法 用于慢性皮质功能减退症，纠正水、电解质紊乱，恢复水、电解质平衡。,第三节 促皮质素及皮质激素抑制药,促皮质素（ACTH） 维持肾上腺正常形态和功能，促进肾上腺皮质激素的分泌（皮质功能完好时）。 （ACTH缺乏时，肾上腺皮质萎缩，分泌） 用于诊断脑垂体前叶肾上腺皮质功能水平。 用途： 1、诊断脑垂体前叶肾上腺皮质功能 2、停糖皮质激素前后使用，防止发生肾上腺皮质功能不全。,皮质激素抑制药,米托坦(mitotan) 1、选择性使束状带、网状带萎缩坏死。 2、用于不可切除的皮质癌 切除后复发癌 皮质癌术后辅助治疗。,美替拉酮(metyrapone) 1.抑制11-羟化反应 2.用于肾上腺皮质肿瘤 皮质癌引起的功能亢进症 3.垂体释放ACTH功能试验。,安鲁米特(aminoglutethimide),1.抑制胆固醇转变成20-羟胆固醇 2.用于肾上腺皮质肿瘤 皮质癌引起的功能亢进症 3.柯应氏综合征（ACTH诱发）,复习题： 1、糖皮质激素类药物的作用、作用机制、临床应用、不良反应及注意事项 2、正确看待糖皮质激素的抗炎作用 3、何为每日晨疗法或隔日疗法，意义是什么？ 4、盐皮质激素、ACTH和皮质激素抑制药的用途。,Thank you,