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1、脑缺氧损害与脑保护 毕桂南,广西医科大学第一附属医院神经科,脑组织能量代谢的特点,人脑重量占体重的2-3%，但是安静状态下供血量占了心输出量的20% 。脑的能量需要特别大，脑组织血液供应特别丰富。 血液完全阻断6秒，神经细胞代谢受损。10-15秒，意识丧失，2分钟脑电活动停止。持续5分钟以上，脑细胞发生不可逆的损害。,脑组织中能量物质的储存量很低。不仅能量合成的原料物质储存量极少，可以被直接利用的能量物质也很少。 脑组织的这些特点决定了脑在正常的生理活动中，必须保证能量物质的持续供应和能量合成的持续进行。,脑组织生理活动所依赖的能量 脑组织是以ATP的形式提供能量。虽然其它物质也含有高能磷酸键
2、，如磷酸肌酸。但这些高能物质在脑内不能被直接利用，只是作为能量的暂时储存形式 。在应急时，才被调动供能。,当脑组织内ATP消耗过多，导致ATP含量大幅度减少或因为其他原因出现能量耗竭时，ADP生成增多时，磷酸肌酸再将高能磷酸键转给ADP而重新生成ATP，供脑组织利用，由此磷酸肌酸可以作为应急措施，补充ATP的供应不足。,ATP合成以后，可以与肌苷（creatinine, Cr）反应，将高能磷酸键转给肌苷而使之形成磷酸肌酸（phosphocreatine, PCr）。 磷酸肌酸作为能量的另一形式储存于组织之中。但是，磷酸肌酸中的高能磷酸键不能直接被组织利用。,脑组织的能量储备量非常低，几乎没有可
3、以较长时间维持正常生理活动的能量储备，包括ATP和PCr。 能量合成代谢所需的物质葡萄糖的储备也很少，维持脑正常能量代谢只能依靠从循环血液中获得的原料如葡萄和氧等。,因此，在短时间的脑血液供应不足或中断时，就会影响脑的正常生理活动，导致脑功能障碍；较长时间血液供给障碍，将导致神经细胞的损伤和死亡。,脑能量代谢的基本过程 脑能量代谢合成的主要原料是血液中提供的葡萄糖。葡萄糖在酶作用下代谢为丙酮酸，进入三羧酸循环进行氧化，生成NADH，然后进入线粒体呼吸链。最后产生氧、ATP、水。,有氧代谢,三羧酸循环产生的NADH，在脑能量代谢过程中是线粒体进行氧化磷酸化能量合成的基础。由酶复合酶I再将电子传递
4、给辅酶Q(CoQ)；经过CoQ循环，CoQ将电子传递给酶复体体III（细胞色素C还原酶），再传给酶复合体IV（细胞色素C氧化酶），最后传递给氧而形成终产物水。,电子传递过程中，电子的电势不断降低，电子所具有的能量不断释放出来，将基质内的质子，泵出到线粒体内膜外，从而在线粒体内膜两侧产生一电化学梯度 。再由线粒体内膜外的ATP合成酶上的F0亚基上的质子通道流回到基质内，质子回流所释放的势能又被用来促使ADP磷酸化-形成ATP。,基质内的ATP随后与胞浆ADP交换，进入到细胞浆内，为细胞提供能量。而ADP通过线粒体内膜进入线粒体基质又为ATP的合成提供了原料，保证了能量合成过程的连续进行。 脑内能
5、量代谢依赖葡萄糖和氧。,CO2和O2分压对脑血流量的影响,血液CO2分压升高时，脑血管舒张，血流量增加。CO2过多时，通过使细胞外液H+浓度升高而使脑血管舒张。 过度通气时，CO2呼出过多，动脉血CO2分压过低，脑血流量减少，可引起头晕等症状。血液O2分压降低时，也能使脑血管舒张。 神经对脑血管活动的调节作用不很明显,脑的代谢对脑血流的影响,脑的各部分的血流量与该部分脑组织的代谢活动程度有关。 同一时间内脑的各部分血流量是不同的。当脑的某一部分活动加强时，该部分的血流量就增多,代谢活动加强 引起的局部脑血流量增加的机制，可能是通过代谢产物如H+、 K +、腺苷，以及氧分压降低，引起脑血管舒张的
6、。,脑血管的自身调节,脑血流量取决于脑的动、静脉的压力差和脑血管的血流阻力。在正常情况下，颈内静脉压接近于右心房压且变化不大，故影响血流量的主要因素是颈动脉压。 正常情况下脑循环的灌注压为10.6-13.3kPa(80-100mmHg）。平均动脉压降低或颅内压升高都可以使脑的灌注压降低。,当平均动脉压在8.0-18.6kPa(60-140mmHg)范围内变化时，脑血管可通过自身调节的机制使脑血流量保持恒定。平均动脉压降低到8.0kPa(60mmHg)以下时，脑血流量就会显著减少，从而引起脑的功能障碍。,脑循环的特点,脑位于颅腔内。颅腔是骨性组织，其容积是相对固定的。颅腔内为脑、脑血管和脑脊液所
7、充满，三者的容积的总和也是相对固定的。由于脑组织是不可压缩的，故脑血管舒缩程度受到相当的限制，血流量的变化较小。,血-脑屏障,脑的毛细血管壁内皮细胞相互间接触紧密，并有一定的重叠，管壁上没有小孔。 毛细血管和神经元之间并不直接接触，而由神经胶质细胞隔开。这一结构特征对于物质在血液和脑组织之间的扩散起着屏障的作用，也称之为血-脑屏障。,脑底动脉分布图,脑底动脉分布图,脑能量代谢与相关疾病,脑能量代谢与脑组织和神经系统疾病的关系可以表现为两个方面 一方面是脑组织病变对能量代谢的影响， 另一方面是能量代谢的异常变化对神经系统功能的影响。,脑组织病变，如脑外伤、脑缺氧等可以导致线粒体的损伤和功能的变化
8、，形成能量代谢障碍。 多种神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏痴呆（AD）、帕金森病（PD）等与线粒体能量代谢功能变化密切相关。特别是脑的衰老过程与脑线粒体能量代谢异常有密切关系。,脑能量代谢是一组十分复杂的生物化学反应过程。虽然整个过程的最终目的是合成供脑正常生理活动 需要的能量物质，但这一复杂过程中的每一个环节都与脑功能有联系。,脑缺血性疾病,脑缺血性疾病对能量代谢的影响 脑缺血性疾病通常所指的是脑血流减少造成的脑部供血不足，包括全脑供血不足和脑局部供血不足。,脑缺血性疾病对脑组织损伤的直接作用就是造成脑能量合成物质（如氧、葡萄糖等）的供应缺乏。脑能量供应的减少，促使脑细胞功能降低，而产生或加重
9、这些疾病的症状。由于能量合成供应不足造成的神经细胞功能障碍，包括线粒体能量合成功能的改变，进一步促进了缺血性疾病发展。,在脑内高能磷酸物质的迅速耗竭时，当神经细胞去极化时，引起谷氨酸释放，并选择性对易损神经元（selectively vulnerable neurons, SVNs）电压依赖性钙通道和谷氨酸调节钙通道的开放。 细胞内游离钙浓度大幅度增高，进而激活了某些蛋白酶、calcineurin、磷脂酶等，引起一系列钙激活蛋白酶底物的水解，如红细胞膜蛋白（spectrin）；激活NO合酶，使游离钙、花生四烯酸的积聚，并进一步导致内质网的钙耗竭。,腺苷降解产物和内质网钙耗竭，可以激活一种通过
10、真核起始因子2（eukaryotic initiation factor-2, eIF2alpha）的亚单位磷酸化而抑制翻译过程启动的激酶，造成脑组织蛋白合成抑制。此外，细胞内游离钙浓度大幅度增高促进了钙超载、兴奋性氨基酸释放、氧自由基生成、炎症反应的发生。,线粒体在调节细胞内钙、自由基生成过程具有重要作用。 作为能量代谢的主要部位，线粒体在脑缺血性疾病的损伤过程，仍然起到不可忽视的作用。保护线粒体结构和功能不受损伤，是减弱缺血脑组织损伤程度、促进缺血脑组织恢复的重要条件。,脑缺血再灌注对能量代谢的影响,脑缺血再灌注 实际上就是一定时间的暂时性脑缺血，随后又恢复了血液供应的病理生理的状况。这一
11、病理过程造成的脑损伤可以分为缺血性损伤和再灌注损伤，后者又分为早期再灌注损伤和继发性再灌注损伤。,再灌注损伤的原因尚不完全清楚。 考虑可能有多种原因。尤其是氧自由基是比较肯定的。一些实验结果提示，给予NO供体或硝酸酯物质可清除部分自由基,使再灌注损伤的范围减小。,脑缺血再灌注可导致多种致命性变化 1、破坏细胞膜完整性，使离子代谢紊乱； 2、发生进行性蛋白水解，使翻译能力丧失而不能阻止损伤的发生和发展，残存的基因信号传导减弱； 3、再灌注早期，花生四烯酸代谢产生大量氧自由基，促使超氧化物介导的储铁蛋白释放铁离子，促使NO生成。,促使NO生成导致过氧化氮的生成，使蛋白硝基化和脂质过氧化。这成为选择
12、性敏感神经元细胞膜损伤的主要形式。 再灌注过程中，线粒体酶代谢活动加强也可以产生大量自由基，而进一步造成细胞和线粒体自身的损伤。 缺血期产生的高浓度儿茶酚胺又可以诱导线粒体释放胱冬酶9（caspase）和细胞色素C，是细胞凋亡启动的重要原因。,随着脑缺血和再灌注产生的慢性有氧能量代谢损伤也参与了继发性神经细胞的程序性死亡。 丙酮酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenase complex, PDHC）的活性对再灌注十分敏感。再灌注后，酶复合体活性降低，成为再灌注后脑损伤的原因之一。,脑外伤性疾病对能量代谢的影响,脑外伤引起病变的因素很多，能量代谢的改变是重要的环节。脑外伤常常引
13、起脑供氧不足，继而导致细胞的死亡。 脑外伤后及时恢复供氧是非常重要的。如果脑外伤后引起线粒体的功能损害，单纯的供氧并不能提高能量物质ATP的供给。,创伤还可以发生脑内兴奋性氨基酸释放，细胞内钙离子浓度升高等一系列内环境变化。 脑组织的炎症反应、机械性应激反应、基因表达信号的改变，都可能促使脑外伤过程中的线粒体损伤。,由于脑内进行的大规模氧化还原反应是需要消耗大量的氧，脑线粒体是细胞内活性氧的主要来源。细胞间的代谢联系也依赖于正常的线粒体功能。,线粒体功能的损伤和改变，可以直接导致细胞死亡。受损伤的线粒体可以释放凋亡基因进入细胞质，成为诱导凋亡的主要因素。,脑保护的治疗,使用神经保护药物的前提是
14、脑缺血区仍不同程度地残存血流。 当病损从缺血向细胞死亡进展时，残存血流可使药物到达治疗区。造成细胞损伤的某些因素可能是神经保护剂发挥作用的目标。动物卒中模型研究显示，许多不同类型的神经保护剂可使梗塞体积缩小。然而不幸的是，尽管这些药物在动物身上有效，但是还没有一种药物在卒中患者治疗中获得过明显的疗效。,NO基本上是一种气体, NO可在数秒钟内降解,正由于此,NO才如此难于被发现也是一种内源性的调节物质。NO是一种环境毒物,最初将其划分入有毒物质的分类内。后来的研究发现NO在人体内无处不在。组织局部可产生NO，如内皮和神经细胞。,NO合成酶以不同形式存在,最常见的有两种形式,组织型合成酶和诱导型
15、合成酶。前者主要合成NO,或作为调节机制对受体的刺激作出短期反应；后者的表达受Cytokines 的影响。其生成NO的速率远大于组织型合成酶的途径。高浓度的NO可能产生细胞毒性作用。,NO作为一种神经介质,在正常情况下介导神经冲动的正常传导。NO过多可引起过度的刺激,损害神经细胞。 另一个例子是NO对血压的调节。生理情况下NO浓度的增高或降低可调节血压的降低或升高。NO过量释放,在内毒素性休克时,可引起致命性循环衰竭。,NO合成酶抑制剂可降低NO浓度,引起血压的明显增加。 NO是血管紧张素的生理拮抗剂,因此设想NO通过调节利尿,对盐敏感性高血压有作用。还有研究发现NO可以调节肾素的分泌 。,在
16、所有类型的糖尿病中,NO部分参与了延缓血管损害的发生的进程。最近的研究表明,糖尿病患者中超氧自由基产生增多。超氧自由基捕获了大量的NO,间接引起NO缺乏 。,谷氨酰胺/NO缺乏和谷氨酰胺/NO过量可影响大脑的发育和功能,造成大脑损伤。可能与阿海默氏病及帕金森氏病有关。,脑保护研究进展,缺血性卒中发病后的前几个小时的治疗目标是血管再通。 血管再通是神经保护（Neuroprotection)的一系列治疗的重要开始，,1、血压的监测与控制 ANA对血压的调控建议： 收缩压小于90mmHg必须使用药物上调血压； 非溶栓治疗时，收缩压大于220mmHg或舒张压大于120mmHg时，下调血压； 溶栓治疗前血压应该控制收缩压小于185mmHg或舒张压小于110mmHg；,2、颅内压的监测与调控 急性缺血性脑水肿发生在发病后的2448小时；72120小时达到高峰； 尤其大面积脑梗死的年轻患者发生脑疝的机率比老年的高（没有脑萎缩）；,无创性颅内压的监测进步- A、脑电图 B、体感诱发电位（SEP） C、多普勒（TCD）,3、缺血性脑
