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1、治疗中枢神经退行性疾病药,（ ）,中枢退行性疾病,指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。,主要包括： 帕金森病（Parkinsons disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS),帕金森病发病机制,PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。,分为原发性和继发性两 类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。,原发性PD主
2、要是基底神经节的黑质进行性变性引起。,假说1：黑质-纹状体DA-Ach功能失衡,黑质多巴胺能神经元,上行纤维,纹状体,尾-壳核神经元（突触）,DA,脊髓前角运动神经元功能,尾核胆碱能神经元,尾-壳核神经元,突触,ACh,脊髓前角运动神经元功能,PD患者,黑质病变,减弱,平衡,失衡,黑质多巴胺能神经元变性的原因？,假说2：DA氧化自由基学说,DA,MAO,H2O2,抗氧化系统（谷胱甘肽）,清除,氧化应激,大量,O2-,Fe2+（黑质）,催化,OH（毒性）,损害,自由基,神经元变性,拟多巴胺类药,（一）多巴胺的前体药,左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质：,酪氨酸L-多巴DA,（ ）,
3、左旋多巴(levodopa),口服给药,约1%透过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成DA，补充纹状体内DA不足，治疗PD。,其余被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。,若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。,临床应用,1. 治疗PD病：起病初期疗效更显著。, 起效慢，用药2-3周才出现体征改善；1-6个月获得最大疗效。,对轻症和年轻患者疗效较好，对重症和老年患者疗效较差。,对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善。,左旋多巴(levodopa),2. 治疗肝昏迷,使肝昏迷患者
4、从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。,左旋多巴(levodopa),不良反应：因外周转变为多巴胺所致,左旋多巴(levodopa),1.胃肠道反应: DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R。D2R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药卡比多巴亦可预防。,2.心血管反应: 30在治疗初期出现直立性低血压,（1）DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放；,（2）DA作用于动脉壁DAR，扩管；,（3）DA作用于心脏R，用相应的阻断药有效。,3. 长期反应：,左旋多巴(levodopa),运动过多症：异常动作，手足、躯体、舌不自主 运动，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗
5、；,症状波动：服用35年后，4080出现症状波动：“开关反应”。可用L-DAAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治；,精神障碍；1015出现精神错乱，梦幻、幻 觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。,药物相互作用：,维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴的外周副作用。,左旋多巴(levodopa),L-Dopa增效药,氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药：,卡比多巴（甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周AADC。,心宁美：本品L-Dopa 1:4或10。,MAO-B选择性抑制药：,司来吉兰（丙炔苯丙氨）：对肠道
6、MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。,硝替卡朋：抑制COMT,溴隐亭： DA2受体激动药,激动黑质-纹状体通路DA2R（大剂量）,激动结节漏斗部DA2受体（小剂量）：减少催乳素和生长激素释放。,临床应用:,1.治疗PD，辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象,2.闭经或乳溢,3.垂体瘤,多巴胺受体激动药,（ ）,促多巴胺 释放药,金刚烷胺（amantadine）,1.促进L-DOPA进入脑循环；,2.增加多巴胺合成、释放，减少重摄取；,3.抗胆碱作用（弱）；,4.显效快、持续时间短；对肌肉强直、震颤、运动障碍的缓解作用较强；,胆碱受体阻断药,代表药：苯海索（安坦）,适应证：,轻症
7、PD患者,不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者,治疗抗精神病药引起的PD综合征，脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹,不良反应：与阿托品相似,老年性痴呆症,老年性痴呆症：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力丧失，分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。,AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。,组织学变化特征：,老年斑，神经元纤维缠结，淀粉样蛋白沉积,解剖学基础：海马组织萎缩,功 能 基 础：胆碱能神经兴奋传递障碍；,AchR变性；,神经元数目减少。,治疗以改善症状为主：,胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药,改善脑微循环药、钙拮抗药,胆
8、碱酯酶抑制药,他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。可促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。 可延缓病程112个月（注意肝毒性）。,多奈派齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药。,石杉碱甲（Huperzine A）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。,脑代谢激活药,吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。 用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。,改善微循环药物,甲磺酸双氢麦角碱： -R阻断药，扩管,抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。,脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等 。,钙拮抗药,尼莫地平（Nimodipine),阻Ca2+进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛，增加供血供氧，减少缺血性脑损伤，降低脑血管周围组织病变。,蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。,缺血性神经元保护和VD。,（ ）,
