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1、第十九章 治疗药物浓度监测,下一页,第一节,第二节,第三节,第四节,第五节,第六节,第七节,概论,药物代谢动力学基础及有关参数的应用,治疗药物监测依据,治疗药物监测标本及预处理,药物浓度测定常用技术及评价,进行药物浓度监测的主要药物,治疗药物监测的临床应用,第一节 概论,一、药物在体内的基本过程,二、血药浓度与药物效应,返回,药物在体内的基本过程,生物膜对药物的转运,吸收,分布,生物转化,排泄,返回,生物膜为镶嵌有蛋白质的双层流动态类脂质分子构成，其上有直径约0.6nm的小孔。按是否耗能，生物膜对药物的转运方式可分为主动转运和被动转运两类。 1.主动转运 耗能并通过生物膜上某些特异载体蛋白的跨
2、膜转运。主要特点是可逆浓度差进行，并在经同一载体转运的药物间存在竞争性抑制。在药物转运上，主动转运仅见于极少数本身即为内源性物质或与内源性物质结构极相近的药物。,返回,下一页,2 被动转运 不耗能而仅能顺浓度差进行的跨膜转运。包括扩散、滤过和易化扩散三种方式。除易化扩散外，无转运上的竞争性抑制。被动转运是体内药物跨膜转运的主要方式。 ()扩散：指药物穿过生物膜双层类脂质的被动转运。因此，影响因素除膜两侧的浓度差外，主要为药物脂溶性高低。虽然药物的脂溶性已由其化学结构决定了，但由于多数药物均为弱酸、弱碱性物质，在不同PH的溶液中会发生不同程度的解离。,返回,下一页,上一页,弱酸性药：,离子态,分
3、子态,=,p,离子态,分子态,=, p,弱碱性药：,从上式可看出，药物所处溶液的pH可以10的指数方次影响药物的解高度。从理论上讲，只有脂溶性高的分子态药物才能以被动扩散的方式转运。对同一物质而言，离子态脂溶性总是低于分子态，不易扩散。因此，当膜两侧存在PH差异时，分子态药物扩散平衡时，膜两侧包括离子态的总药物浓度却可有较大差异。,返回,下一页,上一页,（2）滤过： 指通过小孔进行的被动转运。由于生物膜上的小孔孔径小，只允许少数分子量小于100的药物如乙醇等以此方式转运。但毛细血管内皮细胞间存在约nm的间隙，除少数大分子蛋白药物外，绝大多数自由药物均能自由通过。因此，药物通过毛细血管的吸收、分
4、布和肾小球排泄时，滤过为主要的转运方式。 （3）易化扩散： 为借助膜上特异的载体蛋白但不耗能的被动转运。在药物转运中极少见。,上一页,返回,吸收为药物从给药部位进入体循环的过程。血管内用药不存在吸收。血管外注射给药时，主要以滤过方式进入血液，其吸收速度主要受注射部位毛细血管多少和药物分子大小影响。口服药物大多通过胃肠道粘膜上皮细胞以被动扩散方式吸收。由于吸收面积、血液供应及停留时间等的巨大差异，包括弱酸性药在内,口服药物的主要吸收部位在小肠。影响药物吸收的因素包括药物本身的理化性质、制剂的种类和质量、胃肠道功能状态、胃肠血流动力学等。,下一页,返回,某些药物口服通过胃肠粘膜吸收过程中,及第一次
5、随门静脉血流经肝脏时，可有部分被肝细胞及胃肠粘膜中酶代谢转化，使进入体循环的量减少,这一现象称“首过消除”。因药物代谢能力存在较大的个体差异，首过消除强的药物，相同剂量在不同个体的血药浓度可有较大的差异。,上一页,返回,分布是指药物随血液循环输送至全身各部位，并进入细胞间和细胞内的可逆性转运过程。必须指出，药物在体内分布可达到转运平衡，但大多并非均匀分布，而以被动转运方式分布的药物，其靶位药物浓度与血药浓度往往是成比例的。影响药物分布的主要因素有： 1.药物本身的分子大小、pK、脂溶性等理化性质； 2.药物与血浆蛋白的结合； 3.特殊的膜屏障； 4.生理性体液pH差异； 5.主动转运或特殊亲和
6、力； 6.器官、组织的血液供应差异。,返回,1.机体对药物进行的化学转化称生物转化。 2.生物转化不能简单的视做药物活性的灭活。 3.有些药物如可待因、环磷酰胺等，必须在体内代谢转化后才有药理活性。 4.药物体内过程中生物转化个体差异是最大的。 肝药酶也存在饱和性，药物浓度超过其最大催化能力后，将导致药物消除动力学方式转变。此外，某些药物代谢酶可发生遗传性缺陷，如25的中国人为参与异烟肼、磺胺等代谢的乙酰化酶缺陷者，该类个体使用这些药物后将出现血药浓度异常升高。此外，多种环境污染物、不同的生活习惯、吸烟、饮酒、饮茶等，亦可导致生物转化能力改变。,返回,排泄是药物及其代谢物排出体外的过程。药物排
7、泄的主要器官为肾脏。除肾脏排泄外，部分药物及其在肝内生成的代谢物，可随胆汁经胆道系统排入肠腔，随粪排出体外。生物转化和排泄两个体内过程在使原型药减少上是相同的，故统称为消除。,返回,返回,第二节 药物代谢动力学基础及有关参数的应用,一、药动学模型,二、单室模型一级消除动力学,三、非线性动力学消除,返回,1.房室是指按药物的转运动力学特征划分的抽象模型，即具有相同或相近的转运速率的器官、组织便组成一个房室。 2.在体内各部位间均有较高巨相近的转运速率的药物属单房室模型。 3.某药在不同部位间转运速率存在较大差异的话，则将血液和其他有较高转运速率的部分视做中央室，其余划归周边室，并可进一步分做第一
8、周边室、第二周边室等，此即多室模型。根据房室数，称为二室模型、三室模型等。 4.在TDM中,对多室模型药物通常采用在室间分布平衡后取样，以避开分布的影响，同单室模型一样处理。,（一）房室模型,下一页,返回,消除动力学研究体内药物浓度变化速率的规律，可用微分方程表示为： 一级消除动力学的n=1 零级消除动力学的n=0,dC,dt,=,-kCn,返回,上一页,（二）消除动力学模型,1.静脉注射 由于为单室模型，并且药物直接注入血管，所以可不考虑吸收和分布的影响。其数学表达式为：,C=C0e-kt,K为消除速率常数,（一）单剂用药,返回,下一页,()消除速率常数（k）：表示单位时间内机体能消除的药物
9、固定比值。单位为时间的倒数。k是反映体内药物消除快慢的重要参数，k值越大，则表明药物消除越快。一个药物的消除速率常数在不同的个体间存在较大差异，但对同一个体而言，若无明显的影响药物体内过程的生理性、病理性改变，则是恒定的，并且与该药的剂型、用药途径、剂量（只要在一级消除动力学范围内）无关。,返回,下一页,上一页,（2）半寿期（t）：如无特指均指血浆药物消除半寿期，即血浆中药物浓度下降一半所需要的时间，单位为时间单位。根据该定义，当t时， C，代入（）式整理可得t 。由于k为常数，半寿期亦为常数。半寿期恒定不变，是一级消除动力学的又一特点。和k一样，t也是反映体内药物消除快慢的指标，大则消除慢。
10、一般药物说明书 只告知半寿期，但根据 k 0693t即可求得消除速 方式单剂用药的血药浓度时间关系曲线率常数k。,返回,下一页,上一页,（3）表观分布容积：表观分布容积是为了用血药浓度计算体内药量而引入的比例常数。表示药物分布平衡后，假设体内的药物按血药浓度均匀分布所需要的容积。即（式中X为时间的体内药量，为注射量；为t时间的血药浓度，为刚注射完时的血药浓度）。单位为体积单位或体积单位kg体重，推荐使用后者。,返回,下一页,上一页,（4）药时曲线下面积（AUC）：指血药浓度一时间曲线与纵轴和横轴间围成的范围的面积，单位为浓度单位X时间单位。一种药物不论以何种剂型和方式用药，只要进入体内都是同一
11、种药物分子，其消除相同，因此，AUC可代表进人体内的药量多少。其在生物利用度的计算，以及近年建立的非模式消除动力学分析矩量法中，均有重要意义。药一时曲线下面积常用积分法公式AUCC计算。应注意的是，应用该式求得的是药时曲线随时间无限外延，直至体内药物完全消除的AUC。,返回,下一页,上一页,2.恒速静脉滴注 恒速静脉滴注用药为危重病症治疗中常用的方法。与单剂静脉注射不同，此时药物一面以恒速的零级动力学方式进入体内，又一面按一级动力学的方式从体内恒比消除。其药一时关系表达式为：,(1-e-kt),()稳态血药浓度(C)：稳态血药浓度是指从体内消除的药量与进入体内的药量相等时的血药浓度。,ss,k
12、,k,返回,下一页,上一页,返回,下一页,上一页,()负荷剂量（）：从上可知为达Css，至少需6个以上的时间。需迅速达到治疗所需Css,可首先使用增大的剂量，即负荷剂量。静脉滴注时负荷剂量法有以下两种。 先静脉注射一负荷剂量D，继之恒速静脉滴注维持。 先以负荷滴注速度D在t时间内达到治疗所需的Css，再改为恒速滴注速度维持。,返回,下一页,上一页,3.血管外单剂用药 包括除直接血管内用药外的肌内、皮下、口服等方式。此时，既存在药物从用药部位以一级动力学方式吸收入血液中，也同时存在药物从血液中以一级动力学方式消除其药时关系表达式为：,C,=,(),(),（）生物利用度:又称吸收分数（F）表示血管
13、外用药时，药物被机体吸收进入体循环的分数。血管外注射时，F可视做。其他血管外用药方式的F值,只能根据某药口服时的AUC与相同量的该药静脉注射AUC的此值计算出。现在多数口服药的说明书中已告知该剂型的F值。,返回,下一页,（2）吸收速率常数(k)：表示单位时间内机体从用药部位吸收的固定比值，单位为时间的倒数。反映药物被吸收的快慢。 （3）达峰时间(t)：血管外用药时，其血药浓度首先上升，达到某一浓度后转为下降。达到最高血药浓度所需的时间即t。,=,.,l,k,（4）峰浓度：指血管外用药时所能达到的最大浓度。,返回,下一页,上一页,为维持、巩固疗效，临床上常采用按恒定剂量和固定间隔时间多次用药。在
14、这种情况下,根据TDM结果调整用药方案，保证血药浓度稳定在治疗浓度范围内，是TM的主要任务。,1.多剂量函数及多剂用药的药时关系表达式,r=,1-e-nkit,1-e-kit,当ntt1/2时，e-nkit=0,则,r=,1-e-kit,1,返回,下一页,上一页,此时稳态多剂函数式中应变成该项的k或k； 对数项时，稳态多剂函数式应放在对数内与含速率常数的项相乘； 所得表达式中t为末次用药后的时间。,返回,下一页,上一页,多剂血管外用药：,ss=,C0,(,(),1,1-e-kt,e-kt,-,1-e-kat,1,e-kat,),多剂稳态达峰时间：,多剂静脉用药：,ss=,(,1-e-kt,1,
15、e-kt,),(,X0,V,1-e-kt,1,),e-kt,Rp=,(),2.303,lg,Ka(1-e-kt),K (1-e-kat),返回,下一页,上一页,在一级消除动力学范围内，按固定剂量和间隔时间多次用药,经过6个半寿期以上即可达稳态浓度。而无论达稳态与否，如果改变剂量或间隔时间,必须再好过6个半寿期以上才达到新的稳态。,返回,下一页,上一页,2.负荷剂量 对半寿期较长或急需迅速发挥疗效的药物，往往需使用负荷剂量。多剂用药时欲使第一次用药后即达到稳态浓度，可按以下公式计算出应使用的负荷剂量D。,静脉注射：,D,t,式中为拟使用的固定剂量,血管外用药：,D,(1-ekt )(1-ekat ),式中为拟使用的固定剂量,首剂使用按上述公式计算得的D,再按恒定剂量和间隔时间用药， 即可在首次用药后便达到稳态浓度范围，并维持之。,返回,上一页,前已介绍，产生非线性动力学消除的主要原因,是体内药物浓度超过了生物转化酶系的最大催化能力，故可用描述酶促反应动力学的米氏方程表达非线性动力学消除的速率，即,dC,dt, ,K C,式中V为最大消除速度，K为米氏常数，相当于恰可产生最大消除速度一半时的药物浓度。当 C
