神经系统药理-3(传出)

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1、交 感 神 经,植物神经的体内分布,双重控制，相互对立和统一,副交感 机体维持 交感 机体应急,仅少数只受交感神经支配： 肾上腺髓质、 一般汗腺、竖毛肌、 肌肉血管等,副 交 感 神 经,传出神经系统药物的作用环节(药靶),123,+ - + - +,合成,贮存,释放,受体结合,摄取1,摄取2,代谢,Ca2+,信号转导,（1）受体结合（直接）： 激动药、拮抗药 （2）影响递质（间接）： 合成、贮存、释放、灭活,轴突,突触后膜,突触前膜,突触间隙,传出,躯体运动神经,ACh,交感神经 副交感神经,自 主 神 经,骨骼肌,腺体,肾上腺髓质,骨骼肌舒血管 小汗腺,心肌,平滑肌,ACh,NA,ACh,

2、ACh,ACh,腺体,心肌,平滑肌,ACh,ACh,中枢神经 效应器,外周传出神经的递质,（几乎所有）,ACh:乙酰胆碱 NA:去甲肾上腺素,传出神经系统的生理功能,M,N受体激动药：卡巴胆碱 M受体激动药：毛果芸香碱 N受体激动药：烟碱,ACh受体： AChE酶：,非选性M受体阻断药：阿托品 M1受体阻断药：哌仑西平 M2受体阻断药：戈拉碘胺 M3受体阻断药：达非那新,N1受体阻断药：六甲双铵 N2受体阻断药：琥珀胆碱,激动药 阻断药,抑制药：新斯的明 复活药：碘解磷定,ACh受体的代表性药物,回答以下问题： （1）分析下列药物分别对瞳孔的调节效果？ 毛果芸香碱、阿托品、新斯的明、琥珀胆碱

3、（2）有机磷中毒解救时，为何解磷定+阿托品？,（缩瞳）,（扩瞳）,（弱缩瞳）,（几无）,解磷定： （胆碱酯酶复活）,阿托品：阻断M 缓中枢,N阻断？,第三章 NA受体拟似药和拮抗药,第一节 NA受体药理学概述 第二节 NA受体激动药 第三节 NA受体阻断药,第一节 NA受体药理学概述,一、NA递质的生物过程和药物效应,合成：酪氨酸羟化酶（限速步骤） 贮存 释放 结合受体 药物效应 灭活： 摄取（主要方式）,+,+,+,药物效应示意图,抗抑郁药 （三环类）,二、外周神经NA受体亚型分布、效应与分子机制,1,2受体激动药：去甲肾上腺素 1受体激动药：去氧肾上腺素 2 受体激动药：可乐定,1,2受体

4、激动药：异丙肾上腺素 1受体激动药：多巴酚丁胺 2 受体激动药：沙丁胺醇,受体 ,受体激动药：肾上腺素 受体,1,2受体阻断药：酚妥拉明、酚苄明 1受体阻断药：哌唑嗪 2 受体阻断药：育享宾,1,2受体阻断药：普萘洛尔 1受体阻断药：阿替洛尔 2 受体阻断药：布他沙明,受体 ,受体阻断药：拉贝洛尔 受体,NA受体： NA递质：,激动药 阻断药,利血平,三、NA受体的代表性药物,（阻碍贮存：NA能神经阻滞药）,度洛西汀,（抑制摄取）,第二节 NA受体激动药,一、构效关系与分类,基本化学结构为-苯乙胺（可乐定除外）：拟交感胺类, ,1,2,3,4,5,6,苯环 碳链 氨基,NA受体激动药的化学结构

5、与药理效应关系：,二、受体激动药,（一） 1,2受体激动药,去甲肾上腺素（NA）,1.药理作用 对1、2受体具有强大激动作用; 对1受体激动作用较弱; 对2受体无作用。,血管+ 心脏+ 血压,（1）血管 激动血管1受体,收缩几乎所有的小动脉、小静脉血管 （除冠脉外）；血管收缩强度顺序（受体密度）： 皮肤、粘膜肾脏脑、肝、肠系膜骨骼肌。 冠状血管舒张原因（非2 ） ： (a) 心脏兴奋，心肌代谢产物腺苷增加； (b) 血压升高，冠脉灌注压力提高，冠脉流量供应增加； (c) 激动突触前膜2受体（反馈抑制NA释放）。,（2）心脏 弱激动心脏1受体，心肌收缩力，心率，传导，心输出量； 整体下，血压升高

6、迷走神经反射兴奋心率降低。 大剂量可引起心率失常。 （3）血压 小剂量：收缩压升高（心收缩、输出量增加），舒张压不变（血管收缩不明显） 脉压差变大。 大剂量：舒张压（外周阻力）升高明显 脉压差变小。,2. 临床应用 药动学因素： 静脉滴注 口服（胃黏膜血管收缩、碱性肠液破坏） 皮下注射（血管收缩、局部坏死） 外周作用、短暂 儿茶酚类；摄取、代谢 （1）休克早期低血压：改善微循环和血容量； （2）药物中毒性低血压，如氯丙嗪； （3）上消化道出血：口服止血（局部作用） 3.不良反应 （1）局部组织缺血坏死 （2）急性肾功能衰竭：肾脏血管剧烈收缩，少尿、肾实质损伤,不宜:,1. 作用机制 （1）直接

7、作用1和2受体；1受体作用较弱； （2）摄取1，进入囊泡，置换促放其中的NA（耐受）。,间羟胺,2. 作用特点： （1）升压作用比NA弱、持久（不易被MAO破坏）。 为NA的代用品，用于各种休克的早期； （2）1受体兴奋作用较弱，不引起心率失常。 （3）因收缩血管作用较弱，不引起局部组织缺血坏死；对肾血管无明显收缩作用，不引起急性肾功能衰竭。 （4）快速耐受性，因囊泡内NA的释放量逐渐减少，效应也逐渐减弱。,（二） 1受体激动药,（三） 2受体激动药,可乐定 降血压： 作用于中枢系统； 作用于突触前膜受体，反馈抑制神经递质释放。,去氧肾上腺素 （1）防治脊麻及全麻的低血压：升压弱而持久； （2

8、）阵发性室上性心动过速：升压反射减慢心率； （3）快速短效扩瞳（辐射开大肌） （比阿托品弱，不引起眼压升高、调节麻痹） （4）肾血管收缩和血流量减少更明显，少用于抗休克。,三、,受体激动药,肾上腺素（AD）,1.药理作用-激动、受体,（1）心脏 激动1受体，心脏兴奋性增加、心收缩力、传导、心率、心输出量。,（2）血管 受体-小动脉和毛细血管前括约肌血管明显收缩： 皮肤、粘膜肾脏等腹腔内脏脑、肺静脉、大动脉; 2受体-骨骼肌和肝血管平滑肌扩张。 冠状血管扩张：除激动2受体，其它非2机制同NA。,（3）血压 小剂量（2更敏感）：收缩压，舒张压不变或， 脉压差 骨骼肌血管（全身比例大）扩张 皮肤粘膜

9、及内脏血管收缩；血液重新分配以应急供能 大剂量（占优势）：收缩压、舒张压，脉压差皮肤粘膜血管收缩 骨骼肌血管扩张。 作用于肾小球旁细胞1受体，促肾素分泌，血压。,（4）代谢增强 和2受体，促进肝糖原分解、血糖升高； 2前膜受体，抑制胰岛释放； 3受体，加速脂肪分解、游离脂肪酸升高。,（5）其它平滑肌 支气管平滑肌松弛： 2使支气管扩张; 1使粘膜血管收缩（通透性降低，消除粘膜水肿）; 抑制肥大细胞释放过敏介质（组胺等）。 胃肠尿道平滑肌张力降低（排尿困难、尿潴留）： 1受体，使括约肌、三角肌收缩; 2和2受体，使胃肠壁、逼尿肌舒张,2. 临床应用 （1）心脏停博 心室内注射，用于心脏骤停。 （

10、2）过敏性休克 过敏性休克：毛细血管通透增加、血压下降，支气管痉挛、粘膜水肿，过敏介质释放，呼吸困难。 AD首选：激动：缩血管、升血压；激动：兴奋心脏、扩张支气管（抑哮喘）；减少过敏介质；扩张冠脉 （3）与局麻药配伍及局部止血 收缩血管，减少局麻药吸收，延长局麻作用时间，减少局麻药吸收中毒。,1. 体内过程 （1）DA口服易在肠和肝中破坏，口服无效。 （2）静脉滴注给药，在体内易被MAO和 COMT所灭活，作用时间短。 （3）DA不易通过血脑屏障，外周给药无中枢作用。,多巴胺（DA）,2. 药理作用 （1）激动肾、肠系膜及冠状血管的DA受体(D1受体：激活AC，使cAMP含量增加引起血管扩张)

11、； （2）激动1及受体； （3）促进神经末梢释放 NA（置换）。,（1）心血管 低剂量：激动D1受体，肾、肠系膜及冠状血管扩张; 中剂量：激动1受体,心收缩力增强，舒张压影响轻微，脉压增加；对心率影响较小； 高剂量：激动受体，血管收缩，血压升高；其作用比NA弱，也不引起局部组织缺血坏死。 （2）肾脏 激动肾小管D1受体，肾血流量和滤过增加，排Na+利尿，肾功能改善（+利尿药：用于急性肾衰）； 大剂量激动受体，肾血管明显收缩。,1. 作用机制：激动1、 2、 1、 2受体；促NA释放。 2. 作用特点(与肾上腺素相比) （1）化学性质稳定，口服有效； （2）对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用

12、弱、持久；可防治轻度支气管哮喘（重症急性疗效差）、消除鼻粘膜充血引起的鼻塞（0.51%滴鼻）、防治低血压状态（如腰麻）、缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状； （3）易通过血脑屏障，中枢兴奋作用明显； （4）快速耐受性，与受体饱和及递质耗竭有关。,麻黄碱,四、受体激动药,异丙肾上腺素（ISO）,（一） 1,2受体激动药,1. 药理作用 对1、2受体无选择性，强度相等；对受体无作用。 （1）心脏、血管和血压 激动1受体，加快心率和传导作用更突出,且不易引起心率失常； 激动2受体，骨骼肌血管和冠状血管扩张。 小剂量，收缩压而舒张压， 大剂量静注，强烈扩张，血压均。,（2）支气管平滑肌 激动2受

13、体，支气管舒张，抑制过敏介质释放； 不能收缩支气管粘膜血管不能消除粘膜水肿。 （3）促进代谢 分解代谢、升血糖、组织耗氧量增加,2. 临床应用 （1）支气管哮喘急性发作； （2）房室传导阻滞； （3）心脏聚停（与激动剂合用）； （4）感染性休克，对内脏血管舒张弱，已少用。,多巴酚丁胺,（二） 1受体激动药,消旋体形式：主要表现为激动1（1抵消、2很弱 ） 右旋体：阻断1，激动（ 12） 左旋体：激动1，弱激动,临床应用 （1）心力衰竭：由于心脏手术或心肌梗塞引起的心力衰竭。特点：选择性激动1受体，增加心收缩力和心输出量，改善心脏泵功能的同时，少影响心率和不增加心肌代谢氧耗。 （2）抗休克，其疗

14、效优于ISO，且较安全。,沙丁胺醇 特布他林,（三） 2受体激动药,临床应用 （1）治疗支气管哮喘（平喘药）； （2）舒张子宫平滑肌,21，支气管扩张强度同ISO, 兴奋心脏作用弱(ISO的1/10),（四） 3受体激动药（新型）,芳基乙醇胺和芳氧基丙醇胺,调节热量平衡，可用于治疗肥胖症和2型糖尿病,1.定义： 能选择性与NA受体(/)结合，本身不激动或弱激动受体，却能阻断NA或激动药与受体的结合，拮抗它们对NA受体的兴奋作用，而产生抗肾上腺素的作用。,第三节 NA受体阻断药,2.类型：,第三节 NA受体阻断药,双重作用的选择性阻断？,激动药：升压 激动药：降压 ,激动药：升压+降压（双相）,

15、3. 肾上腺素作用的翻转： 受体阻断药选择性阻断与血管收缩有关的受体,而保留与血管舒张有关的受体作用；肾上腺素的升压作用被取消,而血管舒张得以充分表现出来,最终使肾上腺素升压作用翻转为降压的现象称为“肾上腺素作用的翻转”(adrenaline reversal)。, 激动剂对血压影响的双重作用； 阻断药引起的低血压不能用激动药治疗， 如氯丙嗪中毒。,第三节 NA受体阻断药,(,),(),(),AD翻转！,降压,升压,升压,-,1,2受体阻断药 1受体阻断药 2受体阻断药,酚妥拉明(竞争性：短效) 酚苄明(非竞争性：长效) 哌唑嗪、坦洛新 育亨宾（药理工具药）,一、受体阻断药,酚妥拉明（短效）,1. 药理作用 选择性阻断1、2受体，对受体无作用。酚妥拉明与受体非共价结合，易于解离，为竞争性受体阻断药。,