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1、第28章 肝炎病毒 (Hepatitis virus),甲型肝炎病毒（HAV) 乙型肝炎病毒（HBV) 丙型肝炎病毒 (HCV) 丁型肝炎病毒 (HDV) 戊型肝炎病毒（HEV） 肝炎相关病毒（GB virus、TTV未定）,类型,肝炎病毒,一类主要侵犯肝脏并引起病毒性肝炎的病毒,病毒性肝炎,世界性传染病 传染性强 传播途径复杂 流行广泛 发病率较高,中国是“肝炎大国” ，病毒性肝炎发病数位居法定管理传染病的第一位。,病毒性肝炎的临床特征,乏力 食欲减退 恶心、呕吐 肝肿大 肝功能损害 黄疸,第一节 甲型肝炎病毒 （Hepatitis A virus）,甲型肝炎病毒 甲型肝炎的病原体 甲型肝炎
2、 世界性急性传染病 占病毒性肝炎的50 年发病数超过200万,1988年上海市甲型肝炎爆发流行31万人患病，引起人群大恐慌。,上海： 1988年1月18日 43例 1988年1月19日 134例 1988年1月21日 380例 1988年1月27日 5467例 1988年1月31日 12399例,1973年Feinstone首次从病人粪便中 发现HAV 1979年Provost和Hilleman首次用原 代狨猴肝细胞和传代恒河猴肾细 胞培养病毒成功,1、形态与结构 小病毒科，嗜肝病毒属 球形，无包膜，直径2732 nm 基因组为单正链RNA，长约7500个核苷酸 一个血清型，7个基因型,一、生
3、物学性状,HAV电镜图,编码区只有一个开放读码框架（ORF） 分为P1、P2、P3功能区 P1区编码VP1、VP2、VP3、VP4 P2和P3区编码病RNA多聚酶、蛋白酶等非 结构蛋白,2、抵抗力 耐受乙醚、氯仿等脂溶剂 耐酸：在pH3的酸性环境中稳定 不耐热：100 5 min可使之灭活 在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活数天至数月,3、培养特性 易感动物： 黑猩猩，狨猴，鹰面猴，短尾猴 敏感细胞： Vero、恒河猴胚肾细胞（FRHK-4） 人肝癌细胞株（PLC/PRF/S）等 在培养细胞中生长缓慢，无CPE,4、抗原性 HAV抗原性稳定，仅有一个血清型 衣壳蛋白VP1、VP2、VP3具有抗原性
4、， 可诱导产生中和抗体,传染源：患者、隐性感染者 传播途径： 粪 口途径传播 密切接触传播 潜伏期 1550 d（平均30 d）,二、致病性与免疫性,HAV（污染水源、食物、海产品等） 口咽部、唾液腺（初步增殖） 肠黏膜或局部淋巴结（大量增殖） 病毒血症 肝脏 肝细胞变性、坏死（急性肝炎）,甲型肝炎的临床特征 肝脾肿大 黄疸 转氨酶升高 血胆红素升高 恶心、呕吐、食欲减退、发热 一般为自限性疾病，预后良好，不发展成 慢性肝炎和慢性携带者。,NK细胞的杀伤作用 肝细胞溶解 特异性细胞免疫 IFN-分泌增加，促进肝细胞表达HLA，HLA介导的CTL对肝细胞的细胞毒作用增强。,致病与免疫机制,主要是
5、免疫病理反应,免疫力持久 特异性体液免疫： HAV IgM：在感染早期即出现，维持两个月左右 HAV IgG：在急性期后期或恢复期早期出现，可 维持多年，对再感染有免疫保护作用。,HAV-IgM检测： 早期、快速诊断最可靠的血清学指标 HAV-IgG检测： 主要用于了解既往感染史、疫苗免疫 效果评价或流行病学调查,三、微生物学检查法,病原学检查： RT-PCR法检测HAV RNA ELISA法检测HAV抗原 免疫电镜法检测病毒颗粒,一般性预防 卫生宣传 保护水源 加强粪便管理 搞好饮食卫生 治疗以休息、饮食为主，适当用护肝药物,毛蚶,四、防治原则,特异性预防 减毒活疫苗 我国已广泛使用 灭活疫
6、苗,第二节 乙型肝炎病毒 Hepatitis B Virus, HBV,HBV流行久远、传播广泛，是全球性公共 卫生问题：全球3.7亿人携带HBV 我国为高流行区 感染率 60% HBV携带率 8%9%（1.2亿） 慢性乙肝病人 1000万 80%原发性肝癌与HBV慢性感染有关,Epidemiology of Hepatitis B Virus Infection,2008年4月，卫生部最新乙肝调查结果：全国1到59岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%，比1992年9.75%明显下降。1992年以来儿童感染乙肝减少近8000万，得益于乙肝疫苗接种率大幅度提高。调查结果显示，乙肝疫苗全程接种率由
7、1992年乙肝疫苗纳入免疫规划管理时的30%提高到2005年的93%；到2010年，全人群乙肝表面抗原携带率将被控制在7%以内。5岁以下的儿童发病率从以前的乙肝抗原阳性10%，现在降到了1%以下。,海南有万人携带乙肝病毒，人群中乙肝的感染率为.（全国近60%），携带率为.（全国约10%）。岁以下婴幼儿感染率高达.，也为全国之首。万人患有慢性乙型肝炎。目前每年有新发乙肝病人约例，占传染病总数的。,1、形态与结构 电镜下HBV呈三种不同形态颗粒： Dane颗粒：直径42 nm 完整的病毒颗粒，具传染性 小球形颗粒：直径22 nm 中空的病毒颗粒，主要含HBsAg 管型颗粒：由小球形颗粒聚集而成,一
8、、生物学性状,HBV电镜图,Dane颗粒的结构: 呈双层结构 外层 病毒“包膜”，含HBsAg、PreS1、PreS 内层 病毒的核衣壳，20面体对称 含HBcAg，dsDNA，DNA聚合酶,2、HBV的基因结构与功能 基因组为不完全双链环状DNA 长链（负链），长度固定，3200 bp 短链（正链）：长链的50%100% 负链含4个ORF： S区、C区、P区、X区,S区：由S基因、PreS1和PreS2基因组成 编码HBsAg、PreS1、PreS2 C区：由前C和C基因 C基因编码核心蛋白HBcAg Pre-C与C基因共同编码Pre-C蛋白 Pre-C蛋白经切割加工后形成HBeAg P区：
9、编码DNA多聚酶 X区：编码HBxAg，可反式激活细胞的癌基因及某些病毒基因,3、HBV复制周期,4、HBV的抗原组成 HBsAg（表面抗原） 有四个不同亚型：adr, adw, ayr, ayw 在血液中大量存在 诱导产生保护性抗体 抗HBs 不同亚型间有交叉免疫保护作用 诱导细胞免疫反应,PreS1、PreS2 抗原性强 与肝细胞表面受体结合 特异性抗体有免疫保护作用 抗PreS1持续时间长 抗PreS2持续时间短（23个月）,HBcAg（核心抗原） 存在于病毒的核心及被感染的肝细胞表面 一般不游离于血循环中 具有很强的抗原性 抗HBc没有免疫保护作用 抗HBc-IgM是病毒复制的指标 具
10、有T细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应,HBeAg 游离存在于血中 与病毒的复制成正比 是病毒复制的指标之一 抗HBe具有免疫保护作用 Pre-C区突变 免疫逃逸,4、抵抗力 HBV的抵抗力较强 对低温、干燥、紫外线、70%乙醇不敏 感，对高压蒸汽灭菌法、100加热10 min、0.5%过氧乙酸、5次氯酸钠和 环氧乙烷敏感,二、致病性与免疫性,传染源：病人、无症状携带者 传播途径： 1.血液和血制品传播 血液及血制品、注射、外科、牙科手术、 针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤 2.母婴传播：胎儿期、围生期、哺乳传播 3.性传播及密切接触传播,致病机制,HBV的致病机制尚未完全清楚 免疫病理反
11、应以及病毒与宿主细胞间的相互作用是肝细胞损伤的主要原因,1.细胞免疫及其介导的免疫病理反应 特异性CTL的直接杀伤作用 识别肝细胞膜上的HLA-I类分子和病毒抗原 直接杀伤靶细胞 细胞因子的抗病毒效应 细胞凋亡作用,细胞免疫具双重性 细胞免疫是彻底清除病毒的主要因素。 过度的细胞免疫反应引起大面积的肝细胞损伤，导致重症肝炎。 细胞免疫功能低下，不能有效清除病毒，导致慢性感染。,2.体液免疫及其介导的免疫病理反应 特异性抗体HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab直接清除血循环中游离的病毒 免疫复合物沉积于肾小球基底膜、关节滑液囊等处，激活补体，导致型超敏反应 免疫复合物沉积于肝内，可使肝
12、毛细管栓塞， 导致急性肝坏死，表现为重症肝炎。,3.自身免疫反应引起的病理损害 HBV感染使肝特异性脂蛋白抗原（liver specific protein, LSP）暴露，LSP作为自身抗原诱导机体产生自身抗体，通过直接或间接作用，导致肝细胞损伤。,HBV免疫耐受产生的条件： 1)特异性细胞免疫和体液免疫能力低下 2)HBV宫内感染，HBV特异性淋巴细胞 克隆被排除； 3)幼龄感染HBV，免疫系统尚未发育成熟 4)病毒感染量大，致特异性T细胞被耗竭 机体不能有效地清除病毒，导致HBV持续性感染,4.免疫耐受与慢性肝炎,S基因变异：a抗原表位基因发生变异，导致 HBsAg抗原性改变, 出现免疫
13、逃逸和“诊断 逃逸”。 PreC基因的变异：1896 nt G-A突变导致第28 位TGG变为TAG，使PreC基因不能转译出完 整的HBeAg。 C基因的变异，导致HBcAg抗原位点的改变， 出现免疫逃避。,病毒变异与免疫逃逸,过分强烈的细胞免疫 大面积肝细胞损伤 爆发型肝炎（重症肝炎） 免疫功能正常 隐性感染或急性肝炎 免疫功能低下 慢性肝炎或慢性活动性肝炎 免疫耐受 无症状携带者,HBV抗原、抗体检测 血清HBV-DNA检测 血清DNA多聚酶检测,三、微生物学检查法,HBsAg HBV感染的重要指标 感染早期出现 急性肝炎恢复后14个月内消失 持续6个月以上提示为慢性肝炎或HBV携带者
14、HBsAb 中和抗体 见于恢复期、既往感染、疫苗接种后 阳性提示机体对乙肝有免疫力,PreS1、PreS2 与HBV-DNA成正比 是病毒复制的指标 PreS1-Ab、PreS2-Ab 在恢复期的早期出现 阳性提示病毒正在或已经被清除 是预后良好的指标,HBcAg 不易检出 阳性提示病毒颗粒存在 血液具有传染性,HBcAb-IgM 阳性提示HBV处于复制状态，具有强 的传染性 HBcAb-IgG 低滴度提示既往感染， 高滴度高提示急性感染,HBeAg 阳性提示病毒在体内复制，具有传染性 HBeAb 机体获得免疫力 病毒复制减弱 传染性降低,HBV抗原、抗体检测结果的临床分析 HBsAg HBe
15、Ag 抗HBs 抗HBe 抗HBcIgM 抗HBcIgG 结果分析 + HBV感染者或 无症状携带者 + + + 急性或慢性乙型肝炎 + + + 急性感染趋向恢复 + + + + 急性或慢性乙型肝炎 或无症状携带者 + + + 乙型肝炎恢复期 + 既往感 + 既往感染或接种过疫苗,“大三阳”与“小三阳”,“大三阳”病毒复制活跃，传染性强；“小三阳”病毒复制弱，病毒基本上复制不活跃。 不等同于病情轻重，不等同于乙肝患者，只反映病毒复制活跃程度。需结合HBV DNA检测。 无论是“大三阳”还是“小三阳”，如果肝功能出现异常，或有临床症状、体征的， 如肝脾肿大等，则应该判定为乙肝 患者，需要积极治疗。 不要把“转阴”作为终生目标,筛选供血员 加强传染源的管理 保护易感人群 HBsAg血源疫苗 主动免疫 HBsAg基因工程疫苗 多肽疫苗、核酸疫苗 被动免疫： HBs
