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1、第三十一章 免疫缺陷病及检验 Immunodeficiency Diseases and Immunoassay,一. 概述,(一) 定义 因遗传因素或其他原因造成的免疫系统发育障碍或免疫应答障碍, 从而导致一种或多种免疫功能不全者称免疫缺陷, 出现临床表现者称免疫缺陷病,(二)免疫系统的功能： 1.免疫防御功能 2.免疫自稳功能 3.免疫监视功能,(三)免疫缺陷病临床特点,1.对病原体的易感性增高 2.并发自身免疫病增多 3.发生肿瘤的机会增多,二. 免疫缺陷病的 分类与原因,(一)免疫缺陷病分类,1. 按发生原因分: 原发性免疫缺陷病 继发性免疫缺陷病 2. 按损伤部位分: 体液免疫缺陷病
2、 细胞免疫缺陷病 吞噬细胞功能,补体等缺陷,造血干细胞,淋巴细胞系,胸腺,腔上囊 (类囊组织),T细胞 CK CTL,B细胞 抗体,IgG IgA IgM IgD IgE,粒细胞系,巨噬细胞-AG,免疫缺陷病发生的可能环节,(二)免疫缺陷病发生原因,1. 原发性免疫缺陷病 基因异常 先天性酶缺陷 宫内病毒感染 2. 继发性免疫缺陷病 出生后环境因素或其他原发疾病导致的免疫系统的损伤, 去除不利因素后可恢复,三. 原发性免疫缺陷病,(一)概述,因遗传因素或先天发育不良引起 有90余种,分体液免疫缺陷,细胞免疫缺陷和联合免疫缺陷等, 以体液免疫缺陷最多;补体和吞噬细胞功能也可发生缺陷 人群中发病率
3、约为0.01%,B细胞缺陷,T细胞缺陷,联合免疫缺陷,吞噬细胞缺陷,补体缺陷,因染色体上酪氨酸激酶基因缺陷致B细胞停滞于前B细胞阶段 1. 临床表现： 生后48月开始反复严重的细菌感染 扁桃体、淋巴结发育不良,各类Ig降低 可用丙种球蛋白替代疗法治疗,(二)X连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病）,2.免疫学表现：,血清Ig低，IgG2g/L，IgA、IgM含量很少 缺乏特异性抗体应答 B细胞缺如或减少，T细胞正常或升高 骨髓涂片、淋巴结活检难找到浆细胞 细胞免疫功能正常,1. 临床表现： 可无症状或反复发生的呼吸道或胃肠道感染 常伴自身免疫性或过敏性疾病 给无IgA的病人注入IgA可产生抗I
4、gA抗体， 再次使用时，可发生严重的过敏反应 2. 免疫学表现： 缺乏血清IgA，或IgA0.05g/L， IgG、IgM、IgD、IgE含量正常,(三)选择性IgA缺陷：,（四）性联高IgM综合征,发病机制 ：位于X染色体上CD40L基因缺陷，使T细胞表达CD40L障碍，T、B细胞协同作用受阻，B细胞不能增殖，导致Ig类别转换障碍。 主要临床及免疫学特征 ：易发生反复的细菌感染和机会性感染 ，血清IgM增高（11g/L），IgG、IgA、IgE减少或缺乏，常伴有中性粒细胞减少。,胚胎早期第3,4咽囊发育障碍 1.临床表现： 新生儿期即发生不易纠正的低钙抽搐 特殊面容:人中短,眼距宽,下颌骨发
5、育不良,耳位低 常伴有先天畸形:食道闭锁,先心病 X线胸片无胸腺阴影 常发生各种细胞内寄生物的感染, 易发生GVHD 活疫苗接种将发生严重反应,(五) 先天性胸腺发育不全 (DiGeorge综合征),无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型,2.免疫学表现: 细胞免疫功能低下：外周血淋巴细胞1.2109/L，CD3+细胞10% T细胞增殖反应差或缺如 型变态反应皮肤试验不能出现阳性 体液免疫功能基本正常或稍有低下,IL-2受体链基因突变引起 1.临床表现: 感染:中耳炎、肺炎、败血症、白念珠病、卡氏肺囊虫 易发生严重活疫苗接种反应和GVHR： 胸片无胸腺阴影或胸腺发育不良： 扁桃体、腺样体
6、、淋巴结发育不良或缺如 预后差，多在1岁左右死亡,(六)性联重症联合免疫缺陷病 （X-linked SCID）,2. 免疫学表现： 细胞免疫功能低下：外周血淋巴细胞1.2109/L，CD3+细胞10% T细胞增殖反应差或缺如 体液免疫功能低下：血清Ig水平很低或无，接受Ag后不能产生抗体,ADA在T细胞内的含量高于B细胞, ADA酶缺陷可使脱氧三磷酸腺苷堆积.脱氧三磷酸腺苷有细胞毒效应,抑制T,B细胞增殖分化, 表现为淋巴细胞减少性联合免疫缺陷。多数病人可出现骨骼系统的发育异常：肋骨展宽、脊柱扁平、骨盆畸形。现在试行基因治疗,(七)伴腺苷脱氨酶（ADA）缺陷的SCID,（八）伴湿疹血小板减少性
7、免疫缺陷（Wiskott-Aldrich syndrome,WAS）,发病机制 :位于X染色体短臂编码WAS蛋白的基因缺陷，细胞骨架不能发生移动，使免疫细胞间相互作用受阻。 主要临床和免疫学特征：反复细菌、病毒感染，湿疹，血小板减少三联征为特征，可伴发自身免疫病和恶性肿瘤；IgM降低，T细胞可逐渐下降，血小板减少。,（九）毛细血管扩张性共济失调综合征（ataxia telangiectasia syndrome,ATS）,主要发病机制 :可能为TCR和Ig重链基因断裂、DNA修复障碍及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3-kinase）基因缺陷。 主要临床和免疫学特征：反复呼吸道感染、进行性小脑共济失调
8、、毛细血管扩张（面及眼结膜）为临床特征；T细胞数减少和功能下降，血清中IgA、IgG2和IgG4减少或缺失。,体液免疫缺陷和细胞免疫缺陷比较,体液免疫 细胞免疫 缺少 B细胞,Ig T细胞, CK 感染 细胞外 细胞内 活疫苗接种 - 可致死 GVHD - + 治疗 补充Ig 胸腺移植 彼此影响 - +,(十)吞噬细胞功能缺陷病,包括多种类型 可涉及吞噬细胞数量和功能 功能包括趋化, 粘附, 吞入,杀菌等过程,慢性肉芽肿病(CGD),编码还原型辅酶II氧化酶系统基因缺陷引起 因吞噬细胞呼吸爆发受阻,不能产生足量的超氧离子,过氧化氢,单态氧离子, 致难于杀死触酶阳性的细菌,如葡萄球菌 反复感染形
9、成肉芽肿,104,103,105,106,PMN细胞内活菌数,1 2 3小时,CGD病人,正常人,白细胞粘附功能缺陷(LAD),LAD-1是由于CD18基因突变,细胞表面整合素家族成员表达缺陷,致白细胞不能与内皮细胞粘附,从而不能游走至炎症部位 LAD-2是由于岩藻糖转移酶基因突变, 白细胞,内皮细胞表面缺少与选择素家族成员结合的配体,致彼此粘附障碍 两种LAD均表现为反复的化脓性感染,(十一)补体缺陷,补体系统各成分均可发生缺陷 以C1q,C2,C1抑制剂的缺陷最为多见 临床表现主要为感染, C3缺陷时与抗体缺陷病相似；C2、C4缺陷大多有SLE或膜性增殖性肾炎；C5、C6、C7 缺陷者易患
10、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌感染 C1抑制剂的缺陷表现为遗传性血管神经性水肿,C1INH缺陷 又称遗传性血管神经性水肿，属常染色体显性遗传，为补体调节分子中最常见。主要是由于C1INH基因缺陷所致，C1INH与活化的C1r、C1s结合，使C1酯酶失活，若缺失，不能控制C2的裂解，产生过多的C2a使血管通透性增高。,四. 继发性免疫缺陷病,(一). 原因,出生后由于物理, 化学, 生物等因素或其他原发疾病对免疫系统的损伤, 而出现的免疫功能缺陷 常见原因有: 1. 肿瘤:肿瘤本身和肿瘤治疗措施 2. 感染:特别是病毒感染 3. 营养障碍 4. 免疫抑制疗法 5. 辐射,(二)免疫抑制疗法,1. 目的
11、: 用于治疗变态反应性疾病, 自身免疫病 延长移植物存活 2. 措施: 辐射 免疫抑制药物 淋巴细胞抗体:多克隆,单克隆,（三）获得性免疫缺陷综合征,获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodefocoency syndrome,AIDS）是由 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）引起的一种临床综合征。又称艾滋病。 （一）AIDS流行特征 1传染源：主要是HIV无症状携带者和AIDS患者。,2传播途径：性传播途径：性乱者、同性恋等；血液及注射途径：输入HIV感染的血液或其血液制品，共用污染HIV的注射器和针头等；母婴垂直传播，产后母乳
12、传播；其他途径，如医务人员皮肤受损而接触HIV者。 （二）AIDS主要临床特征 从感染HIV到发展为典型AIDS可分为四个期：急性感染期、无症状感染期、艾滋病相关综合征、艾滋病期。特点是其潜伏期长 ，一旦出现症状，病情发展快，呈进行性恶化，主要是易发生严重感染，慢性腹泻，有间歇热，全身淋巴结肿大，进行性体重减轻，中枢神经系统症状或发生恶性肿瘤等。,（三）HIV形态结构及分型 1HIV形态结构：HIV呈球型或椭圆形，直径约100120nm。从里到外有三层独特结构：病毒内有圆柱状的核心，核心由两条单链RNA+逆转录酶+多聚酶+核心蛋白组成。核心外有病毒衣壳蛋白P24和内膜蛋白P17；最外层为脂蛋白
13、包膜，有gp120和gp41。 2HIV分型：HIV分HIV-1和HIV-2型两型 （四）HIV基因结构及其主要功能 HIV基因结构见表，主要有三个结构基因和6个调节基因。,表6-9 HIV-1基因结构主要功能,（五）AIDS的主要发病机制 AIDS致病机制还不是很清楚，主要有以下观点：HIV直接或间接损伤CD4+T细胞；HIV抑制抗原递呈细胞功能；HIV导致CD8+T细胞丧失抗病毒活性；HIV可直接或间接损伤B细胞，吞噬细胞、CTL和NK等细胞；诱发自身免疫性疾病及诱导细胞凋亡等；由于HIV抗原表位变异，潜伏在细胞中的HIV不表达HIV蛋白，树突状细胞包裹病毒颗粒使HIV逃逸免疫功能；损害中
14、枢神经系统。,HIV与CD4+T细胞受体吸附、融合穿入细胞质脱壳，单链RNA 逆转录酶 双 链DNA进入细胞核、病毒基因组整合入细胞染色体中前病毒（DNA）、并活化 病毒蛋白酶 转录成RNA加工转运、出细胞核 mRNA转译多蛋白 病毒蛋白酶 结构与调节蛋白。 子代RNA+结构蛋白装配成核心衣壳重新获得脱在细胞膜中的包膜完整的新HIV出芽再感染其他CD4+T细胞。,（六）HIV的复制,（七）AIDS主要免疫学特征 1HIV感染和损伤CD4+T细胞，使CD4+T细胞数量减少，CD4+/CD8+比值下降或倒置，还有CD4+T细胞功能障碍，导致细胞免疫缺陷。 2B细胞、单核巨噬细胞、滤泡树突状细胞、C
15、TL和NK细胞均可受到HIV感染和损伤，导致病情晚期进行性的细胞免疫和体液免疫缺损，最后免疫功能全线崩溃，导致严重感染和肿瘤的发生。 3Th1细胞和Th2细胞平衡失调。如HIV感染的无症状期以Th1细胞占优势；AIDS期则以Th2细胞占优势，分泌IL-4和IL-10抑制Th1细胞分泌IL-2，从而减弱CTL的细胞毒作用。 4B细胞被多克隆激活，导致血清Ig水平增高，产生多种自身抗体，伴发自身免疫性疾病。,(三)获得性免疫缺陷综合征(AIDS),1. 病原菌:HIV,分两型 2. 发病机制:侵犯CD4+细胞,使之减少 3. 免疫学表现:CD4+细胞减少, CD4+/ CD8+下降,Th1/Th2失调,Ag提呈降低 B细胞多克隆激活,有特异性抗体生成 4. 临床表现: 机会性感染 Kaposi肉瘤和恶性淋巴瘤 AIDS痴呆症,五. 机体免疫功能 的检测与评估,1. T淋巴细胞计数： 外周血淋巴细胞1.2109/L,提示可能有T细胞缺陷 淋巴细胞中T细胞比率：约为70% 检测方法: E花环试验: CD3+细胞计数: 免疫组化,(一)细胞免疫功能检测,2. T细胞亚群： CD4/ CD8免疫组化法, 一般为1.70.3 Th1,Th2：检测细胞因子 3. 细胞因子测定： IFN-, IL-2, TNF-等。 用ELISA双抗夹心法
