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1、镇痛药,Analgesics,（ ）,疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。 既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。 剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。 控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。,概 述,躯体痛（Somatic pain)： 快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。 内脏痛（Visceral pain)： 对牵张、炎症刺激敏感。 神经痛 (Neuropathic pain)： 多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发
2、作性或持续性，一般镇痛药无效。,概 述,疼痛类型,疼痛的感觉传入,与疼痛传导有关的神经递质和调质,神经肽类: P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB) 经典递质类：Glu、GABA、5HT、NA、腺嘌呤 阿片肽类（opioid peptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨 酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。,镇痛药（Analgesics),在不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地 缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）。 按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可分为两大类。,（ ）,镇痛药（Analgesics),主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，
3、在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，称阿片类（麻醉性）镇痛药, 属本章叙述范围。 作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等） ，同时具有解热、抗炎作用解热、镇痛、抗炎药，属第二十章内容。,药物依赖性（Drug dependence),药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。,身体依赖性（Physical dependence),长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若
4、突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。亦称生理依赖性。,成瘾性（Addiction),药物依赖性使人产生一种内在的强迫感，为了享受用药后的的“欣快”感和避免断药所引起的戒断症状，用药者不顾一切不断地寻觅和使用药（毒）品，此即成瘾性。,阿片受体激动药,吗啡（morphine）,1. CNS系统 镇痛镇静： 选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。 激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。 对多种疼痛有效（对钝痛的作用锐痛）。,药理作用, 镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇
5、咳作用。 抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼吸停止，是吗啡急性中毒致死的主要原因。,吗啡（morphine）药理作用, 缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔 缩小，针尖样为其中毒特征。 (5) 其他: 兴奋延脑CTZ恶心、呕吐。 抑制丘脑下部释放：促性腺释放激素 促肾上腺皮质激素释放因子,吗啡（morphine）药理作用,2.平滑肌 兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力，减缓推进性蠕动,引起便秘，用于止泻。 收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导致上腹 部不
6、适甚至引起胆绞痛。胆绞痛时合用阿托品。 (3) 大剂量时收缩支气管平滑肌，故支气管哮喘患者及肺功能不全者禁用。 (4) 提高膀胱括约肌张力，致排尿困难，尿潴留。 (5) 降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用， 延长产程，产妇禁用。,吗啡（morphine）药理作用,吗啡（morphine）药理作用,3.心血管系统 扩张阻力血管及容量血管，引起体位性低血压。 这与吗啡抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和 扩张外周血管等作用有关。 (2)间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸 抑制，CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损 伤，颅内压高者禁用。 4.其他 抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。,阿
7、片受体,丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高 与痛觉的感受和整合有关。 边缘系统及蓝斑核密度最高与情绪、精神活 动有关。 中脑盖前核与缩瞳有关。 延脑的孤束核与咳嗽反射有关。 脑干极后区与恶心呕吐有关。 迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。,孤儿阿片受体,孤儿阿片受体（N/OFQ受体，Nociceptin Orphanin Receptor） 特异性配体为：孤啡肽（Orphanin，OFQ或FQ） 孤儿阿片受体孤啡肽广泛分布于中枢和外周神经 系统，与其他阿片受体的分布相似。 参与痛觉感受和调控：脑内孤儿阿片受体孤啡肽具有明显的抗阿片作用；脊髓水平对吗啡镇痛没有影响。,镇痛机制,痛觉向中枢传导
8、过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放Glu和SP，作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。 脑啡肽神经元释放脑啡肽，作用于感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流，从而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜超极化，最终减弱痛觉信号的传递，产生镇痛作用。,镇痛机制,吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。 作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体，则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。,镇痛机制,内源性阿片肽,激动痛觉上行传入通路阿片受体,增加中枢下行抑制系统的抑制作
9、用,抑制腺苷酸环化酶,K+外流,Ca2+内流,突触前膜递质释放,突触后膜超极化,痛觉信号,镇痛,吗啡,模拟,吗啡镇痛机制示意图,体内过程,1.吸收：胃肠给药，首过消除大，生物利用度低。皮 下、肌内注射吸收好。1/3与血浆蛋白结合。 2.分布：肾、肺、肝脾和肌肉等部位。可透过胎盘，小量进入血脑屏障。 3. 代谢：肝脏。主要与葡萄糖醛酸结合。 4.排泄：大部分肾排泄，少量乳汁和胆汁 (孕妇、哺乳期妇女禁用） 。,临床应用,1. 镇痛：作用强、中枢性镇痛作用。 用于各种原因的疼痛。 因易成瘾，一般仅用于其它镇痛药无效。 急性锐痛，如严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、 骨折、晚期肿瘤等。 对心肌梗塞性心前
10、区剧痛（血压正常者）有效。,临床应用,2. 心源性哮喘辅助治疗: 吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。 镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。 抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。 3. 止泻 阿片酊单纯性腹泻,不良反应,1. 治疗量：恶心、呕吐、便秘等。 2. 用量过大，急性中毒: 表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹。 抢救：人工呼吸、给氧、纳洛酮。 3. 耐受性及成瘾性：可耐受正常量25倍不引起中毒。停药出现戒断症状：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。,耐受性和成瘾性机制,可能与神经组织对吗啡产
11、生的适应（adaptation）有关 细胞水平的发生机制可能为： 阿片受体去敏感（desensitization） 受体内陷（internalization） 受体下调（downregulation） 腺苷酸环化酶激活,（ ）,可待因（Codeine),作用与吗啡相似，但强度较弱。 镇痛作用为吗啡的110左右。 镇咳作用为吗啡的14左右。 用于中等程度的疼痛和剧烈干咳。,哌替啶（pethidine),度冷丁(dolantin)、麦啶(meperidine) 药理作用： 1. 镇痛镇静。（镇痛强度为吗啡的17110） 2. 没有便秘，也无止泻作用。 3. 对妊娠末期子宫不对抗催产素作用。不延长产
12、程 4. 可引起体位性低血压，颅内压升高。,哌替啶（pethidine),临床应用： 镇痛。替代吗啡用于各种剧痛（创伤、术后、癌症）、绞痛（与解痉药合用）、分娩痛（产前不用） 心源性哮喘和肺水肿 机制同吗啡 麻醉前给药：镇静、诱导麻醉 人工冬眠（与氯丙嗪、异丙嗪合用）,美沙酮（methadone）,与吗啡比较，镇痛作用强度相当，持续时间较长，镇静作用较弱，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。 口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感，亦不出现戒断症状，因而使吗啡等的成瘾性减弱。 适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。还可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。,芬太尼（fentanyl）： 强效
13、镇痛药（吗啡80100倍），用于各种剧痛。用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。 阿法罗定（安那度）： 短效镇痛药，用于小手术。 二氢埃托啡（dihydroetorphine）： 强效镇痛药，是吗啡的5001000倍。临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛。,共同特点： 大多数具有部分激动药特点 有些药物对某些受体亚型是激动药，而对另外一些亚型是拮抗药。 以镇痛作用为主，依赖性较小，呼吸抑制作用较弱，但有拟精神病副作用。,阿片受体部分激动药,镇痛作用：激动受体和阻断受体。强度为吗啡的13。用于各种慢性疼痛。 没有列入麻醉药品(成瘾性小)，但仍为“精
14、神药物”范围。 大剂量心率加快，血压升高。增加心脏作功量。(与提高血浆浓度中NA水平有关) 剂量增大能引起烦躁、幻觉、恶梦、血压升高、心率增快、思维障碍和发音困难等 。,喷他佐辛(pentazocine，镇痛新),：激动；：弱阻断 镇痛效力、呼吸抑制：吗啡的3.5-7倍 增加血管阻力，增加心脏作功 对急性疼痛效果比慢性疼痛好 用于中、重度疼痛：术后、外伤、癌症、内脏绞痛,布托啡诺：（Butorphanol）,受体弱激动药，NA、5-HT再摄取抑制药 镇痛类似喷他佐辛，镇咳为可待因的一半，呼吸抑 制较弱，无明显心血管、胃肠道作用 适用于中、重度疼痛,其他镇痛药曲马朵（Tramadol),为延胡索乙素的左旋体。 有镇静、安定、镇痛和中枢肌松作用。可能通过促进脑啡肽和内啡肽的合成和释放有关。 对慢性持续性钝痛效果较好，对创伤性和癌性疼痛效果较差。 用于胃肠系统钝痛、一般性头痛、脑震荡后头痛。,罗通定（Rotundine),对各型阿片受体都有竞争性阻断作用： 临床应用： 治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制和中枢抑制 诊断吸毒成瘾：可诱发戒断症状 试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等 实验研究工具药 同类药：纳曲酮,阿片受体阻断药纳洛酮（Naloxone）,（ ）,
