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1、免 疫 细 胞,生物技术学院分子免疫学研究所 马 骊（所长 / 教授） 2011. 05. 21,淋巴细胞和单核细胞经血液循环及淋巴循环，进出外周淋巴组织及淋巴器官，构成免疫系统的完整网络。,免疫细胞：所有参加免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体细胞，包括：,T细胞、B细胞、NK细胞,DC细胞、单核-吞噬细胞系统、B细胞,中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、 红细胞、血小板,一、造血干细胞(HSC),具有高度自我更新和多向分化潜能，是各种免疫细胞的共同祖先，表面标志CD34+/CD38-。,HSC的分化依赖于骨髓和胸腺造血微环境，部分分裂增殖以维持数量相对恒定，部分增殖分化成表
2、面标志为CD34+/CD38+的定向干细胞，包括淋巴样干细胞(LSC)和髓样干细胞(MSC)。,LSC继续分化为T细胞、B细胞和NK细胞。 MSC进一步分化为单核-巨噬细胞、DC细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、红细胞和血小板。,HSC发育为成熟免疫细胞的每一阶段均需多种细胞因子参与。,免疫细胞分化过程,造血干细胞移植,将正常HSC输入经超剂量放、化疗的患者体内，替代原有病理性或缺陷的造血干细胞，重建其造血和免疫功能。,骨髓移植 外周血干细胞移植 脐血移植,造血干细胞移植包括：,20世纪50年代开始使用。HSC存在于扁骨、不规则骨和长骨两端的红骨髓，为采集600ml骨髓，
3、需给供者局部麻醉，经多次骨穿才能完成。,骨髓移植：,通过造血干细胞“动员”技术，使骨髓HSC进入外周血，采集分离约200ml外周血即可获得足够数量HSC并用于移植。,外周血干细胞移植：,脐带血是胎儿娩出、脐带结扎并离断后残留在胎盘和脐带中的血液，含有可以重建人体造血和免疫系统的HSC，可用于移植。,脐血移植：,来源丰富、取材简单；,脐血移植的优势：,对供受体HLA相符的要求相对较低；,脐血NK和LAK细胞多，有利于GVL；,不易受病毒或残留肿瘤细胞污染；,HSC增殖和自我增殖能力强；,脐血T、B细胞相对不成熟，GVHD发生率低；,脐血含基质细胞，能提供HSC生长的微环境。,2009.02.27
4、报道： 一名26岁产妇临产前突然查出患白血病，第三军医大学新桥医院的专家待其分娩后，用该产妇父亲“骨髓和外周血”HSC+婴儿出生时采集的脐带血对白血病进行联合移植治疗，获得成功。,HSC是导入外源基因理想的靶细胞：,造血干细胞与基因治疗,多种疾病与造血细胞异常有关，将缺陷基因导入可缓解症状。,HSC具有自我更新能力，可在患者体内长期存活并表达外源基因产物；,HSC具有多向分化潜能，分化成的转基因血细胞可分布全身发挥效应；,2000年4月，法国科学家在Science上报道：从2名患有严重免疫缺陷症的患儿骨髓中抽取HSC，以逆转录病毒为载体，将正常基因导入其中，然后回输给病孩。经10个月随访，获得
5、较满意的效果，患儿免疫系统达到正常水平。,存在困难：,在骨髓单个核细胞中比例不足1，难以获得足量高纯度HSC；,HSC虽可在体外扩增，但增殖能力往往衰减，且易走向分化；,HSC生物学尚未完全弄清，外源基因导入后其表达难以控制；,90HSC处于非增殖期，多种载体对其转染效率较低。,淋巴细胞是构成免疫系统的主要细胞群体，占外周血白细胞总数45，在机体免疫应答中起核心作用。,二、淋巴细胞,淋巴细胞的显著特征是其异质性，可分为许多表型和功能各异的群体，包括T细胞、B细胞和NK细胞，T/B细胞还可分为许多形态相似而功能不同的亚群。,各个淋巴细胞群和亚群在免疫应答过程中相互协作、相互制约，共同完成对抗原的
6、识别、应答和清除，维持机体内环境的稳定。,（一）T淋巴细胞,T细胞来源于骨髓的淋巴样干细胞，在胸腺内发育成熟，随后移行至外周淋巴组织。,T细胞光镜照片 T细胞电镜照片,T细胞介导特异性细胞免疫，并在胸腺依赖性抗原(TD-Ag)诱导的体液免疫应答中发挥重要作用。,Th为B细胞活化提供第二信号、细胞因子,对自身抗原具有耐受性,体内存在能特异性识别各种抗原的T细胞库(T cell repertoire)，其基本特征：,识别抗原受MHC限制,T细胞在胸腺内的 分化和发育,包括三个阶段：,早期发育 阳性选择 阴性选择,早期发育阶段：,表型为TCR-CD2-CD3-CD4-CD8-的始祖T细胞，在胸腺皮质
7、区微环境作用下，成为表型TCR+CD2+CD3+ CD4-CD8-的始祖T细胞（双阴性细胞，后者进一步增殖分化为TCR+CD2+CD3+ CD4+CD8+的前T细胞（双阳性细胞）。,通过阳性选择，单阳性细胞获得识别抗原肽-MHC-I/II类分子复合物的能力，这也是T细胞作用受MHC限制的原因。,阳性选择阶段（深皮质区）：,双阳性细胞表面的CD4和CD8分子与胸腺皮质上皮细胞表面的MHC-I/II类分子发生有效结合时，就被选择而继续发育分化为具有TCR的CD4+或CD8+的单阳性细胞，未能结合的双阳性细胞发生凋亡而被清除。,只有未与MHC分子-自身抗原肽复合物结合的单阳性细胞才能继续分化发育为具
8、有识别“非己”抗原能力的T细胞。,阴性选择阶段（皮髓交界处）：,单阳性细胞与胸腺皮髓交界处的M或DC表达的MHC-I/II类分子-自身抗原肽复合物结合时，就发生自身耐受而停止发育，表现为对该自身抗原的反应性T细胞克隆清除，或虽克隆存在但功能丧失（T细胞克隆禁忌）。,T细胞的表面标志,受体和表面抗原，是T细胞识别抗原、与其他免疫细胞相互作用、接受信号刺激的分子基础，也是鉴别和分离T细胞的重要依据。,指存在于T细胞表面的多种膜分子，包括表面,1）T细胞抗原受体(TCR)：,1、表面受体：,膜区近胞浆部分通过非共价键与CD3分子形成TCR-CD3复合物，TCR识别APC表面的抗原肽-MHC分子复合物
9、，产生的信号由CD3分子传递，是T细胞活化的第一信号。,T细胞表面特异性识别和结合抗原的结构，由和 (95%)或和(5%)肽链籍二硫键形成的异源二聚体，跨,TCR在识别APC上MHC分子所提呈的抗原肽时，不仅识别抗原肽，还要识别与抗原肽结合的MHC分子，此现象即MHC限制性。,超抗原对T细胞的激活作用,超抗原（如SEA、SEB、TSST-1等）与T细胞相互作用无MHC限制性，与TCR抗原结合槽外的部位结合，非特异性刺激T细胞克隆增殖。,TCR不能直接识别和结合游离的可溶性抗原，只能识别APC加工处理后表达于APC表面的、与MHC分子结合的抗原分子，从而有别于BCR对抗原的识别。,2）细胞因子受
10、体(CKR)： T细胞在发育不同阶段表达一系列不同的白介素受体，如IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-6R、IL-7R等，与相应配体结合后，促进或诱导T细胞活化、增殖、分化和成熟。,3）绵羊红细胞受体： 是人T细胞表面特有标志，借助该受体同绵羊红细胞结合形成的玫瑰花样花环，可判定外周T细胞的数量，间接反应机体的免疫机能(正常60-80%)。,4）丝裂原受体 T细胞表达PHA、Con-A和PWM受体，借助丝裂原刺激淋巴细胞增殖特性建立的淋转实验，可间接反应T细胞的免疫机能(正常60-80%)。,5）抗体受体：FcR,6）补体受体：CR1(CD35),7）HIV受体：CD4是HIV gp12
11、0的受体。,1）MHC抗原： 静息的外周T细胞只表达MHC-I类抗原，活化的T细胞可同时表达MHC-I和II类抗原，因此，MHC-II类抗原可作为T细胞活化的标志。,2、表面抗原,T细胞表达多种CD分子，如CD2、CD3、CD4、CD8、CD28等，在T细胞特异性识别和活化中发挥不同的生物学作用。,2）CD抗原： 血细胞在分化成熟为不同谱系、分化不同阶段及活化过程中，出现或消失的表面标志，借助不同的单克隆抗体进行鉴定，CD抗原检测对研究免疫细胞分化和亚群确定有重要意义。,CD3：成熟T细胞的表面标志，与TCR形成TCR-CD3复合物，TCR特异识别MHC分子提呈的抗原肽，CD3转导T细胞活化的
12、第一信号。,CD4和CD8：分别与MHC-II/I类分子结合，稳定和加强T细胞与APC的结合和相互作用。,CD28：90% CD4+ T细胞、50% CD8+ T细胞表达CD28，与APC表面的B7结合，是T细胞活化的第二信号。,CD152：即CTLA-4，活化的T细胞表达，结构上和CD28高度同源，与APC表面的B7结合，给予已活化的T细胞抑制信号。,B7基因转染肿瘤细胞，作为肿瘤疫苗发挥抗肿瘤作用；,应用：,可溶性CTLA4抑制免疫应答, 治疗移植排斥、自身免疫病。,CD2：与APC表面的LFA-3结合，为T细胞活化提供辅助信号。,CD40L： 是促进B细胞活化及功能发挥的重要分子，表达于
13、活化的CD4+ T细胞表面。,CD45RO：表达于记忆性(memory)T细胞表面。,CD45： 存在结构和分子量不同的异构型，是区别T细胞亚群的重要标志，不同的T细胞亚群表达不同的CD45。,CD45RA：表达于初始(nave)T细胞表面；,T细胞亚群与功能,1）按CD分子不同，分为：,CD4+ T细胞：CD3+CD4+CD8- CD8+ T细胞：CD3+CD4-CD8+,2）按TCR类型不同，分为：,3）按对抗原应答不同，分为：,维持机体免疫记忆功能，CD45RO+。,是没有接受过抗原刺激的成熟T细胞，CD45RA+；,是执行机体免疫效应功能的细胞；,抗原（初次）机体初始T细胞活化,大部分
14、效应性T细胞 寿命短； 参加免疫应答。,小部分记忆性T细胞 寿命长； 参与增强性的再次免疫应答。,辅助性T细胞(Th) 抑制性T细胞(Ts),细胞毒性T细胞(Tc或CTL) 迟发型超敏反应T细胞(TDTH),4）按功能不同，分为：,辅助性T细胞(Th),表达CD4分子，识别抗原受MHC-II类分子限制，包括Th1和Th2细胞。,ThP在抗原刺激后短期内，分化为中间阶段的Th0，进而在不同微环境中，选择性分化为Th1或Th2。,Th1细胞：抗原激活后，释放IL-2、IFN-等细胞因子，激活M、增强细胞毒作用、诱导迟发型超敏反应、介导细胞免疫应答。,Th2细胞：抗原激活后，释放IL-4、5、6、1
15、0等细胞因子，激活B细胞、促进中和抗体产生、参与速发型超敏反应、介导体液免疫应答。,1）CD8+ CTL：,细胞毒性T细胞(CTL),TCR识别抗原肽-MHC I类分子复合物；,特异性杀伤带有致敏抗原的肿瘤或病毒感染细胞。,分为CD8+CD28+、CD8+CD28-亚群；,穿孔素插入靶细胞膜在高Ca2+下形成孔道细胞渗透性裂解；,表达的FasL与靶细胞表面Fas结合激活caspase细胞凋亡。,颗粒酶B循穿孔素所致孔道入胞激活caspase细胞凋亡；,CD8+ CTL细胞毒机制：,分泌淋巴毒素直接杀伤靶细胞；,“dead” target cell,CD8 CTL,2）CD4+ CTL：,功能：
16、参与清除活化的APC和T细胞，对免疫应答起负调控作用，也参与某些病理过程。,MHC限制性：在活化阶段受MHC-II类分子限制，但效应阶段无限制，无抗原特异性，发挥旁观者杀伤效应。,胞毒作用机制：通过Fas/FasL途径，介导细胞凋亡。,3）NK T细胞,在胸腺内或胸腺外分化发育，IL-7是诱导其分化发育的关键因子。,表达NK1.1和TCR-CD3复合物；,NK T细胞的生物学活性：,活化后分泌大量的IL-4 Th0向Th2细胞分化； 在IL-12诱导下分泌IFN- Th1分化。,细胞毒作用：,免疫调节：,抑制性T细胞(Ts),1）CD4+CD25+ Treg细胞(regulator T)：,抑制CD4+或CD8+ T细胞的活化与增殖； 抑制初始T细胞、记忆性T细胞增殖。,功能：,CD4+、CD25+；,表面标志：,下调APC表面B7、MHC-II的表达。,IL-
