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1、新药安全性评价与GLP 规范化管理,基本要点,药物非临床安全性评价的作用与地位 药物非临床安全性评价的基本要求 药物申报的法规要求与技术指导原则 药物安全性评价与GLP规范要求,药物研发的一般概述,世界卫生组织给“药物”的定义： “any substance or product that is used or intended to be used to modify or explore physiologic systems or pathologic states for the benefit of the recipient” 药物也是毒物： “What is there that
2、 is not poison? All things are poison and nothing (is) without poison. Solely the dose determines that a thing is not a poison.” (Paracelsus 1493-1541) 药物研发的目的： To develop a drug with therapeutic benefits (efficacy), and few side effects (toxicity),有效,安全,质控,决定药物优劣的关键性因素,药物研究发展过程,Commercialization,Pr
3、oduct Phase,Program Phase,Candidate Development,Hypothesis Generation,Project Phase,Target,Identification,and,Validation,Assay,Development,Lead,Generation,Lead Optimization,First Human Dose,Phase I,Phase II,Phase III,Submit,Global Launch,Global Optimization,QSV Goals,100,000 NCEs Examined,Nonclinica
4、l Evaluation,100 tested in humans (0.1%),10-20 Marketed Drugs (0.01-0.02%),新药候选化合物的陶汰率,6 to 12 Years $600,000,000 To $1700,000,000,安全性问题贯穿药物研发的全过程,LO,CE,相关毒理学问题,6-12 年,CS,FHD,PD,Submission,LO=Lead Optimization CE=Candidate Evaluation CS=Candidate Selection FHD=First Human Dose PD=Product decision,安全
5、性因素对药物研发的影响,50%以上的上市药物存在明显的毒性副作用,已审批药物的副作用与从市场撤出举例(1990-),由于诱导TdP从市场撤出的药物,药物不安全的历史教训-(1),1935-1937年，美国应用二硝基酚减肥，引起白内障、骨髓抑制，死亡177人。 1937年，美国的“二甘醇磺胺酏剂”问题-107人死亡，其原因是没有进行任何毒性试验就直接上临床。 1937-1959年，美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆性流产, 致使600多名女婴生殖器男性化。 早在1939年就已知化学合成的孕激素分子结构似男性激素，可使后代雌性动物雄性化，其实在动物上早已发现毒性，仅仅因为未引起人们足够的重视而造成这一
6、悲剧。,药物不安全的历史教训-(2),1954-1956年，法国的“有机锡胶囊”惨案-207人视力障碍，其中102人死亡。主要原因是当时急性毒性试验仅观察24h，LD50不准确，以为毒性不大,更重要的是24h内不能出现神经毒性症状。如果当时神经毒性观察3-7d,则这一悲惨事件完全可以避免。 1959-1962年的沙利度胺(反应停)惨案,则是因当时主客观条件所限,未能进行完善的多种动物试验,引起万名婴儿畸形。 1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事件- 1000多人失明或下肢瘫痪,其原因是由于长期毒性评价不完善。,要点：药物研发人员应充分认识药物安全性对于药物研发的重要性，尽早发现、权衡利弊、
7、及时陶汰、节省资源。,基本概念,危险度(Risk): 又称危险或危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。 安全性(Safety)：与危险度相反，指在特定条件下，化学毒物不引起机体出现损害效应的概率。 安全性评价(Safety Evaluation)：通过体外或动物试验以及对人群的观察，阐明待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度的减小其危害作用、保护人民身体健康的目的。 安全性评价过程是一个“利弊权衡” 的过程,非临床安全性评价的目的意义,通过毒理学试验对受试药物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提
8、示受试药物的临床安全性。 根据受试药物的剂量/暴露的程度、给药途径、给药周期、毒性反应症状及性质、靶器官以及毒性反应、毒性损伤是否可逆等，对毒性反应进行定性和/或定量分析，推算临床研究的安全参考剂量和安全范围，预测临床用药时可能出现的人体毒性，以制定临床监测指标、防治措施。 综合考虑临床拟用适应症、用药人群等特点进行利弊权衡，判断是否应进入相应的临床研究。 结合临床有效性和安全性信息进行综合评价，作为是否批准上市的参考，并提供临床安全用药的信息，特别是那些从伦理学角度考虑不能或难以通过人体试验中获得而可通过动物研究获得的信息（如遗传毒性、生殖毒性、致癌性），以作为限制用药人群，帮助医生和患者进
9、行利弊权衡的重要依据。,毒理学试验需要回答的问题,找出毒性剂量：了解单次、长期给药的毒性剂量 确定安全范围：有效而不发生中毒，治疗指数越大越好 发现毒性反应：为临床安全监护提供依据，预防副反应发生 寻找毒性靶器官：为药物毒性防治提供依据 毒性的可逆与否：可逆性毒性反应不一定影响新药审批 寻找解救措施：尤其对毒性作用强、安全范围小的药物,非临床安全性评价的主要内容,单次给药毒性试验（急性毒性试验) 重复给药毒性试验（长期毒性试验） 遗传毒性试验 生殖毒性试验 安全性药理学试验（一般药理学） 致癌性试验 药物依赖性试验 特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 免疫原性试验 毒代动力学试验,药
10、物毒性评价目的的阶段性,非正规的先导优化试验 (急毒或14d毒理试验, 代谢, 遗传毒性试验),毒理学评价,主要毒理学研究内容流程谱图,比较代谢研究 (体内/体外),遗传毒理学 急性毒理学,毒代动力学 生殖发育毒理学 (是否涉及女性),亚急性毒理学 (14d-90d),慢性毒理学 (6m/9m/12m),安全性药理学,环境评估,质量研究 (ICH),致癌性试验(2-year),主要代谢产物的毒理学,美国药物研发与审批过程,File IND(在研新药),File NDA(新药申请),药物研发不同阶段毒理学的任务,LO,CE,CS,FHD,PD,Submission,先导优化 短期毒性试验 遗传毒
11、性试验,正式确定毒性研究 毒代动力学 遗传毒理学,致癌性研究 生殖发育毒性,全部总结资料 专家意见,支持新剂型 支持新配方 支持联合用药等,非临床安全性评价的基本要求,明确不同试验的目的与意义，选择合理的试验组合 在常规项目的基础上，结合具体项目进行增减(需考虑适应症、用药人群、疗程、给药途径、同类药物毒性特点) 以保证临床研究(患者)安全性为目标，合理确定评价的阶段性 重点考虑长期毒性(结合各期临床研究疗程等综合考虑)、生殖毒性(段试验一般可在申报上市时提供)、致癌性(一般可在申报上市时提供)、毒理机制(常在临床研究期间进行) 把握研究的整体性，综合分析，相互验证、互为补充 具体问题具体分析
12、，着眼不同药物的自身特点 注重评价过程的全面性与科学性 方法与结果，与临床的关系,安全性评价的利弊权衡,“利” 是指药效或疗效，“弊”是指毒性或毒副作用 “利弊权衡”是一个综合性的评价过程(系统工程)，对于一个新产品，是否带来不必要、不合理或不能接受的危害，是否给受予者带来更大的临床受益。 不同阶段的“利弊权衡”- 进入临床研究时：依据毒性评价与已有临床信息 批准上市时：主要依据临床结果，必要时结合毒理研究结果(特别是难以在临床上获得的结果),安全性评价利弊权衡应考虑的因素,有效性与安全性比较：有效剂量与安全剂量范围 毒性靶器官、严重程度与可逆性、早期可预测性 动物研究结果与人体结果的相关性(
13、70%) 适应症类型(如：感冒与肿瘤、一般胃病与AIDs等) 现有治疗手段，与已有同类药物比较的优势,要点：药物研发人员应深刻领会药物安全性评价的目的意义，熟习掌握安全性评价的内容及评价的阶段性，把握评价的整体性，具体问题具体分析，权衡利弊，尽早决策。,药品注册管理办法化学药品注册 药理毒理研究申报资料,16、药理毒理研究资料综述 17、主要药效学试验资料及文献资料 18、一般药理学的试验资料及文献资料-(GLP) 19、急性毒性试验资料及文献资料-(GLP) 20、长期毒性试验资料及文献资料-(GLP) 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等
14、特殊安全性试验资料和文献资料-(GLP) 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料 23、致突变试验资料及文献资料-(GLP) 24、生殖毒性试验资料及文献资料-(GLP) 25、致癌试验资料及文献资料-(GLP) 26、依赖性试验资料及文献资料-(GLP) 27、非临床药代动力学试验资料及文献资料,药品注册分类,1、未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为
15、较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途 径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制 剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料 药及其制剂。 5、改变国内已上市销售药品
16、的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂,化学药品注册申报资料项目表,“”：指必须报送的资料和/或试验资料，“”：指可以用文献资料代替试验资料，“”：指可以无需提供的资料，“* ”：按照说明的要求报送资料，如*8，指见说明之第8条。,非临床安全性评价的指导原则,1993年7月正式颁布了由中国药学会、中国药理学会有关专家编写的新药(西药)临床前研究指导原则 2002年1月国家药品监督管理局制定化学药品和治疗用生物制品研究指导原则 2005年3月国家食品药品监督管理局发布关于药物研究的指导原则 化学药物急性毒性研究技术指导原则 化学药物长期毒性研究技术指导原则 化学药物一般药理学研究技术指导原则 化学药物局部给药相关的特殊毒性研究的技术指导原则 上述相应的关于中药、天然药物研究指导原则,支持临床研究的毒理学研究时限,支持临床研究
