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1、感染性疾病及抗生素的临床应用,中国医学科学院北京协和医院感染科 范洪伟,课程内容,常用抗生素特点及应用 抗生素临床使用原则 抗生素不良反应 常见感染性疾病及治疗,抗生素的特点及应用,人,病原体,药物,感染,药效学,药代动力学,毒理学,一. 抗生素的作用机制,阻断细胞壁的合成 B内酰胺类、万古霉素、 杆菌肽,损伤细胞浆膜影响通透性 多粘菌素、两性霉素和制霉菌素,阻断RNA DNA的合成 喹诺酮类、利福平 阿糖腺苷、新生霉素 乙胺丁醇 甲硝唑,影响叶酸代谢 磺胺类、异菸肼 乙胺丁醇,阻断核糖体蛋白合成 氨基糖苷类、四环素、红霉素和氯霉素,叶酸,核糖体,核酸,内酰胺酶,肽糖层,细胞浆膜层,青霉素结合
2、蛋白,革兰阳性菌的结构,革兰阴性菌的结构,Porin通道,细胞壁,内酰胺酶,肽糖层,细胞膜层,青霉素结合蛋白,抗生素应用 青霉素类,口服制剂：青霉素V，羟氨苄青霉素对主要G+菌和部分G-菌有效 注射制剂： 青霉素G：主要针对G+菌，少数G-菌有效 苯唑青霉素：主要对产酶的金葡菌有效 氨苄青霉素：对G+菌G-菌均有效 氧哌嗪青霉素：对G-杆菌有效，对绿脓杆菌和厌氧菌有效，对产酶的葡萄球菌无效 替卡西林：主要对G-菌有效，对假单胞菌有良好抗菌活性,Cmax,MIC,AUC,TMIC,AUC24/MIC,Cmax/MIC,血药浓度,时间,Post amtibiotic Effect(PAE) on
3、Gram Negative Bacteria,Experiments on mice B-Lactam Antibiotics: Penicillins Cephalosporins cothers,109 108 107 106 105 104 103 102 101,内酰胺类抗生素的给药方法,A.头孢唑啉 B.头孢唑啉 C.头孢唑啉 2g IV小壶入 2g+5%葡糖液100ml IV 1h 2g+5%葡糖液500ml iv滴 浓 度 时 间 间隔时间: Tid 9-3-9 Q8h 9-5-1 Q12h 9-9 (对半衰期长的),病死率,0.4,TMIC/给药间隔时间,影响内酰胺类抗生素的因
4、素 1、抗生素的浓度 2、抗生素透过细胞膜的能力 3、对酶作用的抵抗力 4、对靶酶的亲和力,抗生素的分类,内酰胺类 利福霉素 青霉素类 磺胺类 头孢菌素类 其它类：头酶素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类 氨基糖甙类 喹诺酮类 大环内酯类 多肽类 四环素类 氯霉素类,抗生素应用-头孢菌素类,头孢一代,头孢二代,头孢三代,G+球菌 部分G-菌 部分厌氧菌 有肾毒性,G+菌一代 G-菌一代 对酶的稳定性增强 肾毒性很弱或无,G+菌相当或较弱 G-菌前两代 对酶高度稳定 无肾毒性,抗生素应用-头孢菌素 类,一代头孢 主要作用于G+球菌,包括:金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A群溶血性链球菌、草绿色链球
5、菌、D群链球菌有较强的作用。对G杆菌和球菌如：白喉杆菌作用强；大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、奈瑟菌属有中等作用，厌氧菌如消化链球菌、消化球菌和梭状芽胞杆菌菌敏感。 头孢唑啉 头胞拉定 8090的给药量在6小时内以原形经尿液排出 头孢氨苄,抗生素应用-头孢菌素,二代头孢 头孢呋辛（西力新、利福乐） 头孢呋辛酯（西力新片） 头孢克罗（希刻劳）,抗生素应用-头孢菌素类,三代头孢 头孢噻肟（凯复隆） 头孢地嗪（莫敌） 头孢曲松（头孢三嗪、菌必治） 头孢唑肟（法洛西）,代谢产物对G(+)菌有效 脑膜通透性好 对G+菌、G-菌、厌氧菌有作用 具免疫调节作用 抗菌谱与头孢噻肟相似，半衰期长达小时 脑膜炎
6、时可达到有效浓度 对G(-)杆菌杀菌作用强,抗生素应用-头孢菌素类,三代头孢 头孢哌酮（先锋必） 头孢他啶（复达欣、凯复定）,对绿脓杆菌有良好抗菌活性 对其它G+菌、G-菌抗菌活性与头孢噻肟相似 对G+菌作用不如一代头孢及头孢噻肟 对绿脓有强大抗菌作用 对不动杆菌作用优于头孢噻肟,抗生素应用-头孢菌素类,四代头孢 头孢吡肟（马斯平）对酶稳定，不易被破坏，对细胞壁的通透性更强，和PPB的亲和力更高，对染色体介导和质粒介导的内酰胺酶(AmpC)耐受性好，杀菌作用更强。 头孢匹罗（cefpirome)与三代头孢菌素比抗菌谱广， 对G(+)球菌作用强，对某些染色体介导的B内酰胺酶较稳定,t1/2为h,
7、80-90%由肾排出, 头孢克丁（cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强4-16倍，对大多数肠杆菌科细菌较三代强，对各种B内酰胺酶高度稳定.,抗生素的应用- 内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（棒酸） 抑酶谱广，对革兰阳性球菌和革兰阴性菌产生的酶菌有抑制作用，对I型诱导酶的作用差。 舒巴坦（青霉烷砜） 对I型诱导酶无作用，与青霉素和头孢菌素联合应用有协同作用。体内过程与氨苄西林相似。 他唑巴坦 半合成的酶抑制剂，抑酶谱广，包括所有IIV型酶和少数I型酶，酶的抑制作用优于克拉维酸和舒巴坦，体内过程与哌拉西林相似。,抗生素应用- 内酰氨酶抑制剂,内酰氨酶抑制剂与内酰氨类抗生素 安美汀 阿莫西林0.25克
8、 克拉维酸0.125克(2:1) 特美汀 替卡西林3克 克拉维酸0.1克/0.2克(30:1/30:2) 舒氨新 氨苄西林0.5克 舒巴坦0.25克(2:1) 特治星 哌拉西林4克 他唑巴坦0.5克(8:1),抗生素应用- 内酰氨类,头霉素类 头孢美唑(先锋美他醇) 对G+菌及G-菌有效,对脆弱类杆菌有效，酶稳定性好，对产ESBL的大肠杆菌有效。 头孢西丁 头孢米诺(Cefminoxine) 头孢拉他（Moxilactam),相当3代头孢菌素,抗生素应用- 内酰氨类,碳青霉烯类 伊米配能 泰能（亚胺培南/西司他丁） 特点：1 对内酰氨酶十分稳定 2 谱广，作用强，快速杀菌 3 对厌氧菌活性在内
9、酰氨类中最强 美洛配能（美平）抗菌作用与亚胺培南相似，不被脱氢肽酶水解。,抗生素应用- 内酰氨类,氨曲南（菌克单） 抗菌谱窄，仅对G-菌有较强抗菌活性，对假单胞菌有活性。,Bacterial count BloodLevel,TIME,PAE,Cmax,MIC,AUC,TMIC,AUC24/MIC,Cmax/MIC,血药浓度,时间,抗生素应用-氨基糖甙类,特点 对需氧革兰阴性菌有强大抗菌活性，部分品种对绿脓有效 对G+菌作用差 副作用：耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞作用,代表药物 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星 奈替米星 依替米星,抗生素应用-氟喹诺酮类,特点 对G+菌、G-菌、支原体及分枝杆菌均
10、有效 对大肠杆菌菌耐药率达50%以上 副作用：胃肠道反应、皮疹、精神神经反应、关节病变和肝损害、与茶碱有相互竟争排泄,代表 诺氟沙星环丙沙星司帕沙星左氟沙星,抗生素应用-氟喹诺酮类,第一代：萘丁酸、吡哌酸.主要用于泌感。 第二代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星 左旋氧氟沙星。用于肠道感染。 第三代：司巴沙星、托氟沙星、加替沙星、 格帕沙星. 对肺炎球菌等革兰阳性菌活性增大。 第四代：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星、Du68090对革兰阳性菌和厌氧菌具强的活性大,喹诺酮类的适应症,最适合用于肠道感染：如伤寒、痢疾、霍乱。 对布氏杆菌、军团菌、结核杆菌也有效 对绿脓杆菌感染有效,抗生素应用-大环内酯类
11、,特点 G+菌作用强 部分厌氧菌 对衣原体、支原体、军团菌、幽门弯曲菌有效 非特异抗炎作用 副作用：胃、肠道反应、皮疹、静脉炎、肝损害,代表药 红霉素 罗红霉素 克拉霉素 阿齐霉素 地红霉素,新大环内酯类的优点,半衰期长 胃肠道反应少 对肝功能影响小,抗生素应用-多粘类抗生素,多粘菌素B、E 万古霉素（稳可信）（去甲万古霉素） 窄谱杀菌，对G+菌抗菌活性强 副作用：变态反应（红人综合征）、耳毒性、肾毒性 替考拉宁（壁霉素）,抗生素的应用-甲硝唑,对厌氧菌有极强杀菌活性，作用优于克林霉素、氯霉素、头孢西丁 ，仅次于亚胺培南。 厌氧菌对该品不易耐药 对阿米巴原虫和滴虫有效,抗生素应用-四环素类,多
12、西环素（强力霉素） 米诺环素（美满霉素） 用于院外获得性肺炎和非淋菌性尿道炎的治疗,抗生素应用-氯霉素,特点： 广谱抑菌剂，对G -杆菌、G+菌、螺旋体、立克次体、支原体、衣原体有效，对厌氧菌活性好。 脂溶性好，易透过血脑屏障 副作用：骨髓抑制和再障，现应用很少。,抗生素应用-林可霉素、克林霉素,抗菌谱：与红霉素相似。 克林霉素对厌氧菌、人型支原体和沙眼衣原体敏感。,抗生素应用-磺胺药,SMZ、SD,磷霉素,国内于1972年试制成功，1980年用于临床。本品具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性。对绿脓、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但较内酰胺
13、类稍差，体内的抗菌活性较体外强，由于结构的特点，与其他抗生素不产生交叉耐药性。本品口服30-40%由胃肠道吸收，半衰期1.5-2h,不良反应少。,抗生素的不良反应,抗生素的不良反应-神经、精神系统,中枢神经系统 青霉素-青霉素脑病 异烟肼、环丝氨酸-惊厥、癫痫 磺胺-倦怠、疲劳、共济失调、抑郁 甲硝唑-共济失调、癫痫、脑病 鞘内注射青霉素、氨基糖甙类、两性霉素B会引起脑膜刺激征、惊厥、截瘫和死亡。,抗生素的不良反应-神经、精神系统,颅神经 听神经损害-氨基糖甙类 毒性反应与剂量疗程有关，其他诱发因素： 与其它耳毒性药物合用（万古霉素、利尿剂、奎宁）、失水、缺氧、肾功能减退、老年人、婴幼儿 神经
14、肌接头 氨基糖甙类、林可霉素和四环素可引起神经肌接头阻滞作用，造成呼吸张力减弱和呼吸衰竭,抗生素的不良反应-神经、精神系统,周围神经炎 链霉素、庆大霉素、氯霉素、甲硝唑、异烟肼、乙胺丁醇可引起 神经症状 喹诺酮在老年人可引起烦躁、多动、幻听，慎用。,抗生素的不良反应-肾脏,肾小管病变、间质性肾炎、药物结晶阻塞肾小管和尿路 氨基糖甙类 肾毒性强度依次为庆大霉素妥布霉素阿米替星奈替米星 两性霉素B 肾小管损害 一代头孢菌素 磺胺药 梗阻性肾病 间质性肾炎 利福平 间质性肾炎 万古霉素 损伤近曲小管,抗生素的不良反应-肝脏,药物：四环素、红霉素酯化物、磺胺类、抗结核药、喹诺酮类、两性霉素B、林可霉素、氯霉素、青霉素、头孢菌素 表现：一过性转氨酶升高和胆汁淤滞性肝炎,抗生素不良反应-血液系统,红细胞毒性 氯霉素-再障、溶血性贫血 磺胺类、呋喃类、喹诺酮、两性霉素B-在G6PD和谷胱甘肽还原酶缺乏患者可引起溶血性贫血 -内酰胺类、亚胺培南-可引起Coombs阳性，溶血性贫血 磺胺类、抗结核药、和红霉素-影响红细胞生成造成贫血,抗生素的不良反应-血液系统,白细胞和血小板毒性 凝血功能障碍 如： 内酰胺类抗生素抑制肠道内产生VitE 的菌群，导致凝血功能障碍。如：青霉素、替卡西林、氨苄西林、头孢派酮、头孢美唑,抗生素的不良反应,消化道反应 其它
