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1、新生儿黄疸的诊断和处理,新生儿科 陈理华,提要,黄疸的定义 新生儿黄疸是新生儿期最常见的症状 -新生儿胆红素代谢特点 胆红素的结构及其作用 高胆红素血症的危害 新生儿黄疸的临床处置 检测方法 处理,黄疸是由于血清中胆红素升高致使皮肤、粘膜和巩膜发黄的表现,新生儿黄疸是新生儿期最常见的症状 血中胆红素5mg/dl可出现肉眼可见的黄疸 临床上常见的是以未结合胆红素增高为主的高胆红素血症,UDPGT,胆红素的代谢,胆红素的来源（成人vs 新生儿）,成人每日生成胆红素3.8mg/kg,新生儿每日生成胆红素8.8mg/kg 原因 胎儿血氧分压红细胞数量;出生后血氧分压过多红细胞破坏 红细胞寿命 血红蛋白
2、分解速度 旁路胆红素生成,联结的胆红素（UCB-白蛋白）不能透过细胞膜及血脑屏障，不能从肾小球滤过,新生儿联结的胆红素量少 原因 早产儿胎龄越小白蛋白含量越低联结胆红素的量越少 刚出生新生儿常有酸中毒，可减少胆红素与白蛋白联结,胆红素的运输（成人vs 新生儿）,新生儿肝细胞处理胆红素能力差 原因 出生时肝细胞内Y蛋白含量极微 UDPGT含量,活性 出生时肝细胞将CB排泄到肠道的能力暂时低下，早产儿更明显,胆红素的摄取、结合和排泄（成人vs 新生儿）,CB水溶性、不能透过半透膜，可通过肾小球滤过,胆红素-白蛋白复合物（UCB）,Disse间隙,-白蛋白,肝血窦,肝细胞摄取,胆红素-载体蛋白Y/Z
3、,肝细胞,+ Y、Z蛋白,光面内质网,UDPGT,胆汁,肠道,胆红素葡萄糖醛酸酯 结合胆红素（CB）,肠道内CB被还原成尿胆原 8090%粪便排出 1020%结肠吸收肠肝循环 肾脏排泄,新生儿肠肝循环特点 出生时肠腔内具有-葡萄糖醛酸苷酶，将CB转变成UCB 肠道内缺乏细菌 UCB产生和吸收 如胎粪排泄延迟，胆红素吸收,胆红素的肠肝循环（成人vs 新生儿）,门静脉,肠肝循环,CB,肝,细菌还原,胆汁,肾,尿胆原,粪便排出,肠道,胆红素生成过多 联结的胆红素量少 肝细胞处理胆红素能力差 肠肝循环增加 饥饿、缺氧、脱水、酸中毒、溶血、头颅血肿或颅内出血时，更易出现黄疸或使原有黄疸加重;,新生儿胆红
4、素代谢特点,胆红素的化学结构,有4个吡咯环，呈内旋形式Z型胆红素 亲脂、疏水性 光照下发生光化学反应形成两种异构体 E型胆红素易溶于水，极不稳定，逆转为Z型 光红素更易溶于水，不再逆转为Z型,胆红素在血中的存在形式,未结合胆红素 与白蛋白可逆性的联结 游离胆红素 未联结胆红素 结合胆红素 胆红素葡萄糖苷酸 与血清白蛋白共价联结的结合胆红素,胆红素的细胞毒性作用,广泛的细胞损害: 抑制线粒体酶 干扰DNA合成 诱导DNA链的断裂 抑制蛋白的合成与磷酸化 干扰神经兴奋性信号及损害神经传导 抑制酪氨酸摄取（突触传递） 抑制离子通道 抑制肾细胞的离子交换和水的转运,胆红素其它作用,强大的抗氧化剂! 成
5、人：低的血清胆红素是CAD的独立危险因素！ 胆红素降低50%-发生严重冠脉疾病的可能性增加 吸烟降低血清胆红素 胆红素与预防冠脉粥样硬化呈线性关系 Gilberts患者心脏病的发生率减低 (12% vs 2%) “我们身体内所有细胞中的胆红素可能是保护细胞免遭氧化损害的最重要的方式” -Dr. S Snyder Department of Neuroscience: John Hopkins,胆红素有益作用,抑制溶酶体的氧化作用 清除过氧化物自由基 对于抗氧化保护能力不足的新生儿可能很重要 很多新生儿疾病部分归因于氧化应激，如：NEC，ROP，颅内出血，慢性肺部疾病,新生儿黄疸的严重并发症-胆
6、红素脑病,当非结合胆红素水平过高，透过血脑屏障，可造成神经系统功能障碍，如不经治疗干预，可造成永久性损害。 胆红素常造成基底神经节、海马、下丘脑神经核和小脑神经元坏死；尸体解剖可见相应的神经核黄染，故又称核黄疸。,胆红素脑病,胆红素进入脑内的机制,胆红素的产生超过血液与组织间的正常缓冲能力 胆红素联结白蛋白或其它蛋白的能力发生改变 血脑屏障的破坏增加了中枢神经系统对胆红素的通透性 其他因素,胆红素与白蛋白的联结,每克白蛋白约联结8.5mg的胆红素，实际联结的要少 未结合胆红素在血浆中主要以与白蛋白联结胆红素形式存在，很少部分以游离胆红素形式存在 联结能力降低（LBW,低氧血症，低血容量，高渗，
7、高热，高碳酸血症） 白蛋白与胆红素联结量减少（游离脂肪酸、磺胺类、吲哚美辛、头孢类等） 游离胆红素20nmol/L是发生胆红素脑病的危险临界值,胆红素的监测方法,经皮胆红素测定（transcutaneous bilirubin ，TcB） 血清胆红素（total serum bilirubin， TSB） ETCOc和COHb：反映胆红素生成速度。,TCB,在一定的胆红素浓度范围内测定结果与TSB有好的相关性。 受皮肤色素及光疗的影响。 胆红素处于第75百分位时建议测定TSB。,TSB：生化方法测定。是诊断高胆红素血症的金标准。,血气分析中总胆红素测定,新生儿黄疸分类,病理性黄疸,生后24小时
8、内出现黄疸 血清总胆红素值已达到相应日龄及相应危险因素下的光疗干预标准，或每日上升超过85mol/L（5mg/dl），或每小时超过8.5mol/L（0.5mg/dl） 黄疸持续时间长，足月儿2周，早产儿4周 黄疸退而复现 血清结合胆红素34mol/L（2mg/dl）,血清胆红素的最高界限,生理性黄疸是排除性诊断，尚无统一的血清胆红素最高界限。 通常认为，足月儿221mol/L（12.9mg/dl），早产儿256mol/L（15mg/dl）是生理性的。 目前多主张根据不同胎龄和生后小时龄，以及是否存在高危因素来评估和判断。 高危因素包括：溶血、窒息、缺氧、酸中毒、脓毒血症、高热、低体温、低蛋白血
9、症、低血糖等。,新生儿高胆红素血症,新生儿高胆红素血症：对于胎龄35周的新生儿，目前多采用美国Bhutani等所制作的新生儿小时胆红素列线图或AAP推荐的光疗参考曲线作为诊断或干预标准参考。当胆红素水平超过95百分位时定义为高胆红素血症，应予以干预。 重度高胆红素血症：TSB峰值超过342umol/L（20mg/dl) 极重度高胆红素血症：TSB峰值超过427umol/L（25mg/dl) 危险性高胆红素血症：TSB峰值超过510umol/L（30mg/dl),病史,体格检查,观察黄疸的分布情况，估计黄疸的程度,黄染的色泽 颜色鲜明有光泽呈桔黄或金黄色未结合胆红 素为主的黄疸; 夹有暗绿色 有
10、结合胆红素的升高; 确定有无贫血、出血点、肝脾肿大及神经系统 症状;,实验室检查,一般实验室检查 血常规：红细胞和血红蛋白、网织红细胞、有核红细胞、血型（ABO和Rh系统） 红细胞脆性试验 高铁血红蛋白还原率 血清特异性血型抗体检查 诊断新生儿溶血病的的主要依据 肝功能检查 总胆红素和结合胆红素、转氨酶、碱性磷酸酶、血浆蛋白和凝血酶原,组织和影像学检查,影像学检查 B 超 CT、MRI 核同位素扫描 肝活组织检查,诊断步骤,正常或降低,总胆红素,红细胞形态异常、红细胞酶缺乏、血红蛋白病、药物性溶血、感染、DIC,窒息、感染、头颅血肿、IDM、小肠闭锁、Lucey-Driscoll综合征、Gri
11、gler-Najiar综合征、Gilbert综合征、甲低、母乳性黄疸,感染、胎胎输血 母胎输血、SGA LGA、脐带延迟结扎,细菌或TORCH感染 、肝炎、半乳糖血症 、 酪氨酸血症、囊性纤维化 、胆总管囊肿、胆道闭锁 、1-抗胰蛋白酶缺乏,（足月儿12.9mg/dl，早产儿15mg/dl或每日上升5mg/dl）,改良Coombs试验,黄疸,升高,RBC压积,正常,升高,直接胆红素,阴性,阳性,RBC形态、网织RBC,正常,异常,（足月儿12.9mg/dl，早产儿15mg/dl或每日升高5mg/dl）,ABO、Rh及其他血型不合,病理性黄疸,生理性黄疸,新生儿病理性黄疸的病因,胆红素生成过多
12、肝脏胆红素代谢障碍 胆胆红素的排泄障碍 临床疾病产生常不是单一原因而是多种原因所致,胆红素生成过多,红细胞增多症 体内出血 同族免疫性溶血 感染 肠肝循环增加 母乳喂养 其他原因的溶血,肝脏胆红素代谢障碍,窒息、缺氧、酸中毒及感染：UDPGT活性受抑制 Crigler-Najjar综合征(先天性UDPGT缺乏) Gilbert综合征(先天性非溶血性未结合胆红素增高症) Lucey-Driscoll综合征(家族性暂时性新生儿黄疸) 药物 其他,胆红素的排泄障碍,新生儿肝炎 先天性代谢缺陷病 Dubin-Johnson综合征 (先天性非溶血性结合胆红素增高症) 胆管阻塞 肝细胞排泄结合胆红素障碍或
13、胆管受阻，可致高结合胆红素血症，如同时有肝细胞功能受损，也可伴有未结合胆红素增高 。,新生儿高胆红素血症的治疗,光疗 换血 其它,光疗,三项反应 胆红素的光氧化-缓慢的过程 构象异构化-快速过程，将4Z,15E胆红素异构体转变成水溶性的异构体（EZ,ZE 或EE) 结构异构化：分子内环化-形成光红素,光疗, 蓝光 80% 的体表面积 460-500 nm 波长最有效 传统的光疗强度 15W/cm2 /nm 强光疗 30-35 W/cm2 /nm 光疗通常被认为是安全的,光疗列线图,光疗,近期副作用: 大便变稀 腹胀 皮疹 水、钠、钾吸收障碍造成液体丢失 与母亲和家庭分离 不能母乳喂养 保护不好
14、损伤眼睛 在院时间延长,胆红素的监测,光疗过程中密切监测胆红素水平的变化，一般6-12小时监测一次。 对于溶血症或TSB接近换血水平的患儿需在光疗开始后4-6小时内监测。 光疗结束后12-18小时应监测TSB水平。,停止光疗指征,应用标准光疗时，当TSB降至低于光疗阈值胆红素3mg/dl以下时 应用强光疗时，当TSB降至低于换血阈值胆红素3mg/dl以下时，改标准光疗，然后在TSB降至低于光疗阈值胆红素3mg/dl以下时 应用强光疗时，当TSB降至低于光疗阈值胆红素3mg/dl以下时,换血疗法,目的 移去致病抗体和致敏红细胞，减轻溶血 置换出高浓度的血清胆红素 补充红细胞，纠正贫血 换血途径
15、脐静脉插管 脐静脉切开 脐动静脉同时插管 中心静脉插管,换血指征,35周新生儿参照美国的参考标准，在准备换血的时候给予强光疗4-6小时，在免疫性溶血患儿TSB下降未达2-3mg/dl予换血。 严重溶血，出生时脐血胆红素4.5mg/dl，血红蛋白110g/dl，伴有水肿、肝脾大和心力衰竭。 已有急性胆红素脑病的临床表现无论胆红素水平是否达到换血标准，或TSB在准备换血期间已明显下降，都应换血。,换血列线图,换血疗法,换血量及速度 通常为新生儿全部血容量的2倍。 换血速度对胆红素排出量几乎无影响。 换血量先为10ml，过程顺利且患儿体重2Kg以上可增至20ml。 换血时间为1-2h。 双倍血容量换
16、血可换出85%-90%的致敏红细胞，以及降低约60%的胆红素和抗体。,换血疗法,并发症 血液动力学不稳定 电解质失衡: 低血糖，低血钙 血管栓塞：高血压，NEC 败血症 生化等检测 血清胆红素，血糖、血浆总蛋白 红细胞计数、Hb、红细胞压积、血小板 血清电解质,其他治疗方法选择,减少产生: 防止溶血 防止胆红素生成 增加排泄： 促进肝的摄取 促进结合 减少胆红素的肠肝循环 促进胆红素的降解,IVIG-防止溶血,同种异族溶血性黄疸 RBC在网状内皮系统中由带有Fc受体的细胞通过抗体依赖细胞毒作用而破坏RBC IVIG被认为通过非特异性阻断Fc受体而起作用,促进结合和排泄：苯巴比妥,增加肝细胞内受体蛋白的浓度 诱导葡萄糖醛酰转移酶产生 增加胆红素排泄,减少胆红素的产生,使用金属卟啉（metalloporphyrins） Sn-mesoporph
