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1、染色体病和遗传性代谢病,第一节 概述,遗传性疾病是由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病。,遗传病的分类,根据遗传物质的结构和功能改变的不同，可将遗传病分为五类： 1染色体病 染色体数目或结构异常，造成许多基因物质的得失而引起的疾病。 2. 单基因遗传病 种类极多，在一对基因中只要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基因，一对基因需2个基因同时存在病变时才能表现性状称隐性基因。,单基因遗传病可进一步分为以下5类遗传方式：,常染色体显性遗传 父母一方有病，子女有50风险率；父母双方有病，子女有75风险率；男女发病机会均等。 常染色体隐性遗传 家系特点：父母只带1个致病隐性基因，患者为纯合子，同胞
2、中25%发病，25%正常，50%为携带者。近亲婚配发病率增高。 X连锁隐性遗传 家系特点：男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者；女性携带者与正常男性婚配，男性50%是患者，女性50%为携带者。 X连锁显性遗传 家系特点：患者双亲之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者所生子女，50%为患者。女性患者病情较轻。 Y连锁遗传 Y连锁遗传致病基因位于Y染色体上。,3. 多基因遗传病 疾病由多对基因共同作用，基因的总效应和加上环境因素的影响，决定了个体的性状。例如2型糖尿病、高血压等。 4. 线粒体病 按母系遗传，与脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等有关
3、。 5. 基因组印记 基因根据来源亲代的不同而有不同的表达，活性随亲源而改变，两条染色体如皆来自父源或母源则有不同的表现形式。,遗传性疾病的诊断和预防,遗传性疾病的诊断： 1病史 2母亲妊娠史，孕期用药史及病史 3家族史 4体格检查 5实验室检查 染色体核型分析、生物化学检查、基因诊断,遗传性疾病的预防,一级预防防止出生缺陷发生 以婚前检查以及孕期保健为中心，包括合理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避免放射线照射及接触同位素，减少环境污染，避免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传咨询。,二级预防减少出生缺陷儿出生 对一级预防的补充，对孕早期疑有接触不良因素的妇女，进行必要的产前诊断检查，一
4、旦确诊，则及时处理，减少出生缺陷儿的出生。 产前筛查、产前诊断：方法有早期绒毛活检、羊膜囊穿刺、超检查、母血生化测定等。,三级预防出生缺陷的治疗 新生儿群体疾病普查。 疑有先天性疾病的，出生后即尽可能利用血生化检查或染色体分析，作出遗传病的早期诊断，及时的内科、外科治疗。,第二节 染色体病,由各种原因引起的染色体的数目或/和结构异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍 临床特征 常染色体病共同的特征为: 生长发育迟缓； 智能发育落后； 多发性先天畸形:内脏畸形、骨胳畸形、特殊面容、皮肤纹理改变,染色体畸变类型及特点： 染色体数目异常 减数分裂或有丝分裂不分离 导
5、致单体病、三体病、多体病 染色体结构异常 缺失、重复、易位 环状、等臂染色体,常见的染色体疾病,常染色体病 1-22号染色体畸变 常见21-三体、18-三体、13-三体 性染色体病 占染色体病总数的1/3 X和Y染色体的缺如或增多 Turner综合征，Klinefelter综合征等,染色体核型分析的指征,在临床上，若患者出现以下情况则需考虑进行染色体核型分析检查: 怀疑患有染色体病者； 有多种先天性畸形； 有明显生长发育障碍或智能发育障碍； 性发育异常或不全； 孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史； 有染色体畸变家族史,21三体综合征(先天愚型),Trisomy 21 Syndrome (Dow
6、ns Syndrome),21-三体综合征发生率,第21号染色体增加了一条，成三条 新生儿发生率为1:6001:1000 我国每年增加患者约20,000例,21-三体综合征的原因 环境因素影响配子的减数分裂 (放射线、病毒感染、化学因素) 高龄产妇 遗传因素；如染色体易位,21-三体综合征的临床特征,特殊面容及体征 眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜 低位耳、舌外伸、通贯手、关节松弛 体格发育延迟 矮小、骨龄落后 智能发育障碍 伴发其他畸形，如先心、甲低、白血病,细胞遗传学诊断,根据核型分析分为3型 标准型：47，XX(XY) 21 占95 减数分裂使染色体不分离所致 易位型：多为罗伯逊易位 嵌合体
7、型： 正常与21三体细胞株混合，占2%4%,标准型： 47，XY，21,21三体综合征荧光原位杂交 (FISH)结果,遗传咨询,对象： 母亲年龄在35岁以上 已生育过先天愚型患儿或畸形死胎 有染色体畸变家族史 父母一方系表型正常的平衡易位携带者 经常接触放射线或化学物质的孕妇,预防,检出染色体平衡易位携带者 避免近亲婚配 避免不良的环境因素 孕早期预防感染 产前诊断,产前诊断和筛查,对象：年龄35岁孕妇、高危胎儿 方法： 1. 传统：绒毛膜或羊水穿刺进行染色体核型分析 2. 母体血清生化检测： AFP/free hCG/E3,治疗,尚无有效的治疗方法 预防感染 加强教育 伴发畸形者，手术矫正,
8、第三节 遗传性代谢病 概述,遗传性代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。 遗传性代谢病种类繁多，常见有400500种，单一病种患病率较低，总体发病率较高、危害严重诊断需测定代谢、酶活性或者进行基因诊断,苯丙酮尿症 Phenylketonuria,概念,发病率：我国为1/11 000，北方高于南方 遗传病：常染色体隐性遗传性疾病 病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷 危害：严重的智能发育障碍 可治疾病：需早诊断，早治疗,苯丙酮尿症的历史(1),1934年挪
9、威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。 1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高。 1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸， PKU病人肝组织不能。,苯丙酮尿症的历史(2),1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe奶方治疗PKU获得成功 1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查 1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏 1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。,苯丙氨酸代谢途径,苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化
10、酶 酪氨酸 BH4 对羟苯丙酮酸 多巴 甲状腺素 苯丙酮酸 苯乙酸 黑色素 多巴胺 苯乳酸 对羟苯乙酸 正羟苯乙酸 对羟苯乳酸 去甲肾上腺素 尿黑酸 肾上腺素,遗传方式,常染色体隐性遗传病 苯丙氨酸羟化酶基因位于第12 号染色体长臂2区2-4 带 患儿的父母是疾病的携带者 子代发病的概率25,临床分类,经典型PKU 暂时性高苯丙氨酸血症 四氢生物蝶呤(BH4)缺乏,典型的PKU的临床特点,毛发、皮肤颜色浅淡 尿、汗等分泌物有鼠臭味 智能发育落后 伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉,临床类型,经典型PKU 苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活 性的04% 具有经典型PKU的临床表现 尿FeCl3、DNPH试验强
11、阳性 血Phe浓度1200umol/l(20mg/dl),暂时型PKU 由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟 生后3个月后可出现轻度PKU的症状 血Phe浓度在2岁后下降至正常 生长及智能发育可正常。,四氢生物蝶呤(BH4)缺乏,四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基 BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU，又称恶性PKU. 常染色体隐性遗传 BH4缺乏症临床类似PKU，易误诊 预后比PKU差，需特殊治疗,PKU的实验室诊断,尿三氯化铁（FeCl3）试验 2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验 血苯丙氨酸测定 尿蝶呤谱分析,头颅影像学诊断,PKU患儿头颅CT或MRI可无异常发现。 MRI对
12、脑白质各种病变显示明显优于CT MRI的T1加权图像上可显示脑室三角区 周围脑组织条形或斑片状高信号区 常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部,脑电图 约80病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。 智力测定 评估智能发育程度。,治疗,治疗原则 低苯丙氨酸饮食 开始治疗的年龄越小，预后越好， 发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常 对已存在的脑组织损害无明显改善 Phe是一种必需氨基酸，应保持血Phe浓度在120至360mol/L,治疗方法,一经诊断，停止哺乳 给予低苯丙氨酸奶方治疗,控制血苯丙氨酸浓度 待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天然饮食，首选母乳 进食后2小时采血 每次添加天
13、然饮食或更换食谱后3天,复查血苯丙氨酸,国产低(无)苯丙氨酸奶方 (华夏2号)100克干粉成份表,-成份 低苯丙氨酸奶方 无苯丙氨酸奶方 - 蛋白质 蛋白水解去PHE 各种氨基酸组合 15.0克 15.0克 脂肪 8.0克 8.0克 碳水化合物 68.0克 68.0克 维生素 A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,烟酸, 叶酸, 胆酸,泛酸. 常量元素 钾,钠,钙,镁,磷,氯; 微量元素 铁,锌,铜,锰,碘 苯丙氨酸 100毫克 无 -,BH4缺乏症治疗方案,降低血Phe浓度 BH4片15mg/(kgd) 改善神经系统症状 L-DOPA 515mg/(kgd) Carbidopa 14mg/(kgd) 5-HTP 510mg/(kgd) 监测血Phe浓度、体格、智能发育及症状,苯丙酮尿症的产前诊断步骤 智能落后 诊断、鉴别诊断 其它病因 经典型PKU BH4缺乏 遗传咨询 家系DNA分析, 寻找基因突变, 联锁分析（微卫星） 怀孕, 绒毛膜或羊水细胞DNA分析 结果分析与咨询,防病于未然 古人云：圣人不治已病治未病 西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一所医院。,新生儿筛查 对一些危害严重的先天性、遗传性代谢病，在新生儿早期临床症状未表现之前，进行筛查，并及时治疗，以避免产生小儿智能不可逆损害和疾病性伤残的系统服务。,
