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1、I-PRESERVE研究和 舒张性心衰,I-PRESERVE 厄贝沙坦在收缩功能尚存心衰患者中的研究,Co-PIs: Peter Carson and Barry Massie,执行委员 M. Komajda, R. McKelvie, J. McMurray, M. Zile, C. Staiger, A. Ptaszynska,代表 I-PRESERVE 全体委员和研究者,I-PRESERVE: 背景（一）,长期以来心衰 (HF) 一直与低射血分数相联系，但越来越多的流行病学报告显示，将近一半的心衰患者具有一定的收缩功能 (射血分数EF 40%)。 与低射血分数心衰不同，收缩功能尚存的心衰
2、 (HF-PEF) 主要发生于老年患者，特别是女性患者；高血压是其主要的潜在病因，冠心病和心肌梗塞次之。 HF-PEF 患者住院率高，且死亡率也在增加。,I-PRESERVE: 背景（二）,对心血管重塑具有主要影响的肾素-血管紧张素系统 (RAS) 被认为与 HF-PEF 发病机制有关。 在以往RAS抑制剂 HF-PEF 的研究中虽然出现了一些令人鼓舞的迹象，但总体都没有阳性结果。 至今仍没有改善患者预后的循证医学证据。,I-PRESERVE: 研究目的,确定血管紧张素受体拮抗剂厄贝沙坦的治疗是否可以降低 HF-PEF 患者的死亡率和发病率。 更好地了解这一心衰人群的分布特点、疾病自然史以及潜
3、在的发病机制。,NYHA 分级 III/IV,超声 (左室肥大, 左心房 扩大),心电图 (左室肥大, 左束支 传导阻滞),胸片 (充血),I-PRESERVE: 入选标准,NYHA 分级 II - IV,充血性心衰住院 6 months,主要排除标准: SBP 160 mm Hg; 入组前 EF 2.5, 血红蛋白 11,年龄 60岁 具有心衰症状 左室射血分数 LVEF 0.45,安慰剂,剂量增加,持续治疗,入选,单盲 2 weeks,2周,4周,8周,6月,10月,14月至研究结束 每4个月随访一次,75 mg,150 mg,300 mg,直至有 1,440 例主要终点事件发生为止,N=
4、4,128,I-PRESERVE: 研究设计,厄贝沙坦,随机,入选时只能有 1/3 患者可以服用一种ACEI,随机、双盲、安慰剂对照研究,I-PRESERVE: 研究终点,主要终点：各种原因导致的死亡，以及研究所设定的心血管原因住院（心衰、心梗、不稳定心绞痛、中风、室颤或房颤） 次要终点： 各种原因所致死亡率 心血管死亡率 心衰死亡率或住院率 心血管死亡率、心梗或中风发生率 生活质量 (明尼苏达) B型钠尿肽原水平的变化,I-PRESERVE: 病人分布特点,回顾性队列研究 及流行病学研究,年龄（岁）,75,女性,65-70%,射血分数 EF,60%,高血压,80-90%,心梗史,20%,房颤
5、,20-30%,糖尿病,20-30%,I-PRESERVE: 基线特点（一）,I-PRESERVE: 基线特点（二）,厄贝沙坦 (N = 2067),安慰剂 (N = 2061),137 15 79 9,136 15 79 9,临床指标,体重指数 (kg/m2),29.6 5.3,29.7 5.3,心功能不全QOL (中位值, IQ range),42 (28 58),42 (27 58),实验室指标,血红蛋白 (g/dL),肌酐 (mg/dL),估计GFR (ml/min/1.73m2),N末端脑钠素原, pg/ml (中位值, IQ range),14 2,14 2,1.0 0.34,1.
6、0 0.32,72 22,73 23,320 (131 946),360 (139 987),除有特别标注外，均为平均值 标准差,0.59 0.09,0.60 0.09,31,30,射血分数,心电图 - 左室肥大 (%),收缩压 (mm Hg) 舒张压 (mm Hg),I-PRESERVE: 基线治疗,32,30,降脂药物,59,58,抗血小板制剂,40,39,钙离子拮抗剂,59,58,Beta 阻滞剂,14,13,地高辛,26,25,ACEI,15,15,安体舒通,82,84,治疗药物 (%) 利尿剂,厄贝沙坦 (N = 2067),安慰剂 (N = 2061),38,39,27,28,研究
7、期间服用该药的比例,72,72,I-PRESERVE: 主要终点 死亡率或研究所设定的心血管原因住院率,随机治疗时间（月）,主要终点事件累积发生率 (%),40 -,0 -,10 -,20 -,30 -,0,6,12,18,24,36,42,30,48,60,54,2067,1929,1812,1730,1640,1513,1291,1569,1088,497,816,2061,1921,1808,1715,1618,1466,1246,1539,1051,446,776,No. at Risk,厄贝沙坦,安慰剂,HR (95% CI) = 0.95 (0.86-1.05) Log-rank
8、p=0.35,安慰剂,厄贝沙坦,联合终点各事件发生情况,* 研究所设定的心血管原因住院,I-PRESERVE: 主要终点 预先设计的亚组分析,基线各亚组第一次发生主要终点事件的时间,基线 亚组 所有患者 年龄 = 75 性别 女性 男性 射血分数 59 ACEI No Yes Beta阻滞剂 No Yes 糖尿病 No Yes 6个月内因心衰住院 No Yes,厄贝沙坦 742/2067 (36%) 86/376 (23%) 331/994 (33%) 325/697 (47%) 392/1228 (32%) 350/839 (42%) 433/1054 (41%) 309/1011 (31%
9、) 529/1529 (35%) 213/538 (40%) 299/842 (36%) 443/1125 (36%) 491/1495 (33%) 25/570 (44%) 323/1157 (28%) 419/910 (46%),安慰剂 763/2061 (37%) 86/364 (24%) 322/981 (33%) 355/716 (50%) 420/1263 (33%) 343/798 (43%) 423/1027 (41%) 339/1033 (33%) 566/1551 (36%) 197/510 (39%) 336/859 (39%) 427/1202 (36%) 494/14
10、96 (33%) 269/564 (48%) 334/1155 (29%) 429/906 (47%),0.0,0.5,1.0,2.0,I-PRESERVE: 次要终点,因心衰死亡或住院,死亡,I-PRESERVE: 次要终点,心血管原因引起的死亡,心血管原因或心梗或中风 引起的死亡,治疗时间（月）,事件累积发生率 (%),No. at Risk,1504,1277,1726,974,589,2067,2007,1941,1908,1846,0 -,5 -,10 -,15 -,20 -,25 -,30 -,HR (95% CI) = 0.99 (0.86 1.13) Log-rank p=0.
11、84,厄贝沙坦,安慰剂,1777,36,24,0,12,48,60,54,42,30,6,18,安慰剂,厄贝沙坦,1461,1239,1695,932,546,2061,2006,1949,1891,1823,1764,治疗时间（月）,事件累积发生率 (%),No. at Risk,1569,1334,1784,1026,634,2067,2029,1976,1949,1893,0 -,5 -,10 -,15 -,20 -,HR (95% CI) = 1.01 (0.86 1.18) Log-rank p=0.92,厄贝沙坦,安慰剂,1833,36,24,0,12,48,60,54,42,30
12、,6,18,安慰剂,厄贝沙坦,1521,1298,1761,980,579,2061,2020,1974,1829,1877,1827,次要终点,发生事件的病人数,HR (95% CI),厄贝沙坦 (n=2067),安慰剂 (n=2061),结果,所有结果无显著差异,-13 (-149, 100),-2 (-125, 119),6个月时N末端脑钠素原 (pg/mL) 的变化*,-8.0 (-19.0, 1.0),-7.0 (-19.0, 0.0),6个月时心功能不全 QOL 的变化*,1.02 (0.94-1.11),1152,1126,所有原因住院,0.95 (0.81-1.10),325,
13、336,因心衰住院,* 中位数, IQ range; 所有结果无显著差异,HR (95% CI),其他终点,发生事件患者,厄贝沙坦 (n=2067),安慰剂 (n=2061),次要终点,厄贝沙坦 (n=2067),安慰剂 (n=2061),停药和不良反应,I-PRESERVE: 小结,I-PRESERVE研究入选的为老年患者，且女性占大多数，这与流行病学 HF-PEF 患者的分布特点相似。 虽然这些患者得到很好的治疗，但仍有较高的死亡率和心血管发病率。 厄贝沙坦并未降低主要终点死亡率和研究设定的心血管原因住院率，也没有降低预先设定的次要终点发生率。治疗可以良好耐受。,可能存在的原因,一些患者并
14、未患有心衰 所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效 研究样本量不足 RAS阻断剂对这一人群无效,有些患者可能并未患有心衰,诊断标准借鉴其他疾病 没有特异的诊断检查 NT-proBNP水平 (中位值 339 pg/ml, IQR 133, 964) 说明在大多数患者中存在心衰 心衰住院率高 (44/1000 病人年),心血管死亡、 中风或 心梗,因心衰 住院,心梗,中风,心血管 死亡,所有 原因 死亡,每1000病人年 的发生率,与 I-PRESERVE 和 CHARM-preserved 相比 其他高血压和糖尿病研究的事件发生率,*致死或非致死性, *致残性中风, *新发心衰, +死亡、心梗或中风
15、, +心血管死亡,可能存在的原因,一些患者并未患有心衰 所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效 研究样本量不足 RAS阻断剂对这一人群无效,可能存在的原因,一些患者并未患有心衰 所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效 研究样本量不足 RAS阻断剂对这一人群无效,可能存在的原因,一些患者并未患有心衰 所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效 研究样本量不足 RAS阻断剂对这一人群无效,可能导致差异无显著性的原因,33% 的患者停用研究药物 25% 的患者入选时服用ACEI 但分层分析无差异 服用 RAAS 阻断剂比例高 曾服用 ACEI 患者比例 39% 安体舒通：基线 15%, 整个研究中 28% Beta阻滞剂：基线 59%, 整个研究中 72%,研究设计分析,HR=0.93 (0.82-1.16) P=0.24,Placebo=494 Irbesartan=525,主要终点治疗药物分析,安慰剂=494 厄贝沙坦=525,主要终点结果分析 基于治疗药物; 入选时 ACEI / 安体舒通的使用情况,入选时服用ACEI/安体舒通患者和停用研究药物患者的主要终点发生率,可能存在的原因,一些患者并未患有心衰 所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效 研究样本量不足 RAS阻断剂对这一人群可能无效,收缩功能尚存心衰研究的病人
