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1、第十六章 神经、精神疾病的生物化学,下一页,第一节,第二节,第三节,概述,神经和精神疾病的生物化学,神经和精神疾病生物化学诊断,神经系统功能的正常运转所需条件： 神经细胞的外在环境，如脑脊液环境； 脑脊液环境的恒定，有赖于血脑屏障来维持； 神经细胞间的信号传递由神经递质及其受体共同完成，神经组织具有与其功能相适应的生物化学组成和代谢特点； 神经系统在其发生及神经网络构建过程中常需要神经生长因子和营养因子作用。,下一页,第一节 概述,一、脑脊液的形成、功能与血脑屏障,二、神经组织的生物化学特点,三、神经递质的生物化学,四、神经生长因子与神经营养因子,返回,在血脑之间有一种选择性地阻止各种物质由血
2、人脑的“屏障”存在，称为血脑屏障。这一屏障将血液与脑细胞间液分隔开，使彼此不能直接流通。但脑细胞间液和脑脊液却连通一起，故常将脑脊液看成是脑细胞间液的储存库。因此，分析血液和脑脊液中成分的差异，可推知屏障的功能状况。,下一页,返回,（一）脑脊液的形成及功能,1、脑脊液的生成 :(脉络丛),褶皱的软脑膜血管,上皮,脉络丛,CSF,脑室,蛛网膜下腔,硬脑膜窦,静脉系统,返回,下一页,与血浆相比，脑脊液的蛋白质浓度很低，主要来自血浆。从各种溶质的含量比较，人脑脊液除含有较血浆多的镁和氯外，其他成分均比血浆低，提示脑脊液不可能是血浆的不含蛋白质的单纯超滤液，应将它视为一种特殊的分泌液，由溶质跨越脑室脉
3、络丛的上皮细胞进行主动转运并配合水的被动扩散而生成。正常人的脑脊液分泌速度为0.30.4mlmin，相当于尿生成速度的13,若估测正常成人脑脊液的总容积为100150ml，则每天脑脊液总量约被置换3或4次。,下一页,上一页,返回,2、脑脊液的功能 在中枢神经系统内脑脊液循环流动，可运送营养物质至脑细胞，并带走其代谢产物； 脑脊液充满蛛网膜下腔，对脑、脊髓产生浮力，似脑的“水垫” 起保护作用，可以避免震荡时对脑的冲击； 脑脊液是脑内触脑脊液神经元感受内环境变化如 PH、温度、化学成分（激素，离子）等的窗口，亦是其分泌激素的运输通道。 通过脑脊液循环，对调整颅内的压力有一定的作用。,下一页,上一页
4、,返回,1.血脑屏障的结构 脑毛细血管内皮细胞：脑的毛细血管内皮细胞薄，无窗孔，带负电荷，并含有大量的线粒体。 基膜：不能阻挡辣根过氧化物酶等的扩散,所以基膜不能起阻挡大分子的屏障作用。 血管鞘：阻挡一些大分子物质，有主动运输某些物质的功能。,（二）血脑屏障,下一页,上一页,返回,2. 血脑屏障的选择通透性 脂溶性物质易通过，大分子及带负电行较多的水溶性物质则较难通过。然而膜上有载体蛋白，可以有控制地将不易透过膜的物质转运达脑组织。 溶质通过屏障的规律： 被动性扩散取决于分子的大小、静水压、脂溶性和电离程度； 载体运输是顺浓度梯度转运，不消耗能量； 主动转运是过浓度梯度运输，需消耗能量，运输方
5、向可以是单向的，也可以是双向的。,下一页,上一页,返回,BBB通透的选择性： (1)蛋白质不易通过; (2)高脂溶性物质可自由通透；方式为被动扩散; (3)低脂溶性分子转运由载体介导; (4)金属离子交换缓慢; (5)内皮中代谢调控转运。,上一页,返回,神经组织的生物化学特点,糖代谢,脂类代谢,蛋白质代谢,核酸代谢,水和电解质代谢,能量代谢,返回,神经组织中葡萄糖的浓度远低于血浆，但它却是神经组织最重要和实际上唯一有效的能量来源。神经组织的糖原含量亦低，这就意味脑的糖类储备很少有回旋余地。所以，血中葡萄糖的正常水平和通过扩散进入神经的少量磷酸己糖，是维持脑的日常功能运转所必需。神经组织的脑苷脂
6、含有的半乳糖，在结构上可能起绝缘的作用。 糖代谢方式主要为有氧氧化和无氧酵解（占90%95%），其次为磷酸戊糖途径（占5%10%）。缺氧时，丙酮酸、乳酸堆积可危害大脑功能。血糖过低时（如饥饿、大量注射胰岛素）可导致低血糖昏迷。,返回,髓鞘脂、白质和灰质的脂类含量各展其干重的80%、60%和40%。脂类的构成中,中性脂肪很少，磷脂为主，并含有较多的糖鞘脂和胆固醇。糖鞘脂为神经组织的特殊脂，主要有两类：脑苷脂和神经节苷脂。脑脂类中大多数代谢缓慢，但磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇则转换较快。脑脂肪酸大部分在脑内合成,仅少量来自膳食。许多长链不饱和脂肪酸在脑内不能合成，依赖外源。脑内存在的氧化酮体的酶系，饥饿
7、时酮体可部分替代葡萄糖供能。,返回,蛋白质几乎占人脑干重的一半，灰质较白质富含蛋白质。脑的蛋白总量达37。神经组织的蛋白质一般包括一种清蛋白，几种球蛋白，核蛋白和神经角蛋白等。中枢神经系统含有酸性蛋白质、钙调蛋白和神经白细胞素。脑中氨基酸有血液及糖代谢转变两个来源。其氨基酸池与其他组织不同，谷氨酸、天冬氨酸和相关的氨基酸含量较高（与氨基酸衍生为神经递质的代谢有关）。进入脑中的氨基酸可迅速被利用合成蛋白质。蛋白质的合成主要在细胞体进行，如大量的神经肽只能在细胞体合成但轴突中也可合成。,返回,脑中RNA的含量特别高。 脑中RNA的代谢速度随神经的功能活动程度而变化： 在短期的强烈刺激之后RNA含量
8、升高，但长期刺激后却趋于降低。脑中RNA含量随脑的特定功能细胞和区域分布而异。神经元胞体越大，RNA含量越高， 在胞浆中以多核糖体形式存在。脑中RNA含量高说明脑的功能和代谢活跃。,返回,人脑的含水量约78，灰质（神经细胞胞体为主）的含水量多于白质（神经纤维为主），脊髓的含水量约75。离子呈现区域化的活跃转运。中枢神经系统，Na+-K+ATP酶集中分布在伴有高离子流的膜区，包括朗飞结，轴突的细突起、树突以及组成大脑、小脑和脊髓灰质神经纤维网的胶质细胞膜等。神经元也含有Ca2+通道，多种Cl-通道和受细胞内ATP调节的K+通道。神经元的泵(Ca2+ATP酶）与Na+：Ca2+交换系统及Na+K+
9、泵协同作用，参与突触功能的调控。,返回,正常情况下，清醒时流经脑的血流量为5212ml（100g脑组织min），脑的耗氧量为35ml（100g脑组织min），明显高于机体其他组织的耗氧量。脑是体内能量代谢十分活跃的器官之一，对缺氧耐受力极差。脑内ATP处于高稳定水平，即ATP迅速生成及迅速利用。12的ATP在3秒钟内即可变成ADP。在基础状况下，ATPADP比值为1020，低于此比值时,脑内腺苷激酶催化2分子ADP生成1分子ATP和1分子AMP,增加利用的ATP，以应急需。脑内ATP丰富时肌酸激酶活跃，可生成磷酸肌酸而贮存能量，脑内肌酸激酶为BB型同工酶。,返回,神经递质（neurotrans
10、mitter）为神经元间或神经元与靶细胞（肌肉、腺细胞们起信号传递作用的化学物质。,返回,下一页,部分递质在突触处实际无传递信号的功能，不直接触发靶细胞的效应，只对其他递质引发的效应起调制作用，现已将其称为神经调质。它们多为肽类物质，因此又称神经肽（neuropeptide）。 神经递质一般分为单胺类物质和肽类。单胺递质一般由相应的氨基酸代谢衍生而成.神经肽则先由基因表达生成前肽原，再经过酶切修饰成肽原和肽。当出现神经系统病变时，递质的产生，释放和受体及其相互作用会发生改变，从而导致各种疾病。,返回,下一页,上一页,返回,下一页,上一页,返回,上一页,1.神经生长因子： 能诱发神经纤维从移植物
11、伸延的因子，称为神经生长因子（NGF）。含有、和三种不同亚基的复合物，按：2：2比例组成，其分子量达13.15万。 NGF的生理功能： 对神经细胞的早期发育具有神经营养效应； 促进神经细胞的分化； 对神经细胞突起分支的方向性影响。,返回,下一页,2.神经营养因子： 神经营养因子亦是靶细胞产生的天然蛋白质，指那些能调节神经细胞生存的几类分子，包括多肽，神经递质，神经肽，细胞间基质分子和酶及酶的抑制物，即一类对神经细胞起营养作用的多肽分子，通过突触成分、胶质细胞和血流到达特定神经细胞，与特定受体结合而发挥作用。,返回,下一页,上一页,生理功能： 神经系统发生过程中，外周感觉神经元或交感神经元，在其
12、突起到达靶区获得靶源NGF之前，需要多种NTFs来维持其存活； 当组织微量的NTF满足不了大量分裂分化的神经元的需要时，得不到NTF的神经元便发生程序性死亡； 当神经元的轴突被切断之后，轴浆运输也随之中断，胞体内物质不能顺行转运至末梢，末梢摄取的NTF也不能逆行转运到胞体，可致神经元的死亡；,返回,下一页,上一页,现在从分子水平证实NTFs是神经细胞发生中存活、分化的依赖因于，是发育成熟神经元功能的调控因子，也是神经元受损害或病变中保护其存活和促进其再生的必需因子。 推测某些NTFs基因的缺失或突变可能成为某些神经元疾病的病因。应用NTFs来减缓和治疗神经元蜕变。,返回,上一页,第二节 神经和
13、精神疾病的 生物化学,一、神经变性的生物化学基础,二、帕金森病,三、亨迁顿病,四、其他神经系统疾病,五、阿尔茨海默病,六、精神分裂症,返回,神经变性病是指以神经元变性为主要病理改变的一大类疾病，可涉及大脑、小脑、脑干和脊髓等不同部位，其特点是中枢神经系统中某个或某些特定的部位的神经元的进行性变性以至坏死，伴有胞质内结构紊乱，或出现包含体等，但无炎症或异常物质的累积。神经变性可能是神经元在遭受各种急性或慢性损害后出现的一种病理改变，发生机制尚不十分清楚。,下一页,返回,基因突变,能量代谢缺陷,神经营养因子缺乏,自由基分子代谢,神经细胞凋亡,兴奋性氨基酸释放过度,异常蛋白磷酸化和 蛋白糖基化作用,
14、异常钙离子通道 开放与Ca2+效应,返回,由于基因突变，使参与神经细胞代谢，信号传递，及各种功能活动的蛋白质分子结构发生改变，不能正常地发挥功能，或完成正常功能的蛋白质表达发生改变，使正常的代谢或功能发生变化，从而致神经细胞变性乃至死亡。研究显示遗传物质的改变可能是部分神经变性病最根本的原因。,返回,下一页,下一页,返回,上一页,下一页,返回,上一页,下一页,返回,上一页,返回,上一页,线粒体经过呼吸链释放出能量，最终由ATP合成酶生成ATP，为细胞的功能活动提供能量。在氧化磷酸化的电子传递过程中需依赖线粒体复合酶-的作用.在电子传递的同时，沿着线粒体内膜释放出质子，产生的电化学梯度以势能形式
15、储存。呼吸链中有各种蛋白约70多种，包括参与线粒体DNA复制、转录、翻译过程的蛋白,大部分由细胞核DNA编码，少部分由线粒体DNA编码.合成的蛋白由信号肽引导转运到线粒体各特定区域。,下一页,返回,在上述过程的任何环节，如存在缺陷将导致线粒体的功能障碍。而这种缺陷往往由蛋白编码基因突变引起。基因突变有两个来源，一是染色体DNA，另一个是线粒体DNA。线粒体DNA具有高突变率，约为核基因的510倍.由线粒体DNA突变所至的疾病也逐步得到了解。高度依赖氧化代谢的组织、器官更易于患线粒体疾病。线粒体的功能障碍不仅影响能量代谢，还可通过影响其他代谢对神经细胞造成损害。,上一页,返回,下一页,上一页,返
16、回,自由基是指在原子核外层轨道上带有不配对的电子。常见的自由基有O2-、OH-、H2O2等称为氧自由基。在正常状态下，机体内能生成少量的氧自由基，常可由体内的过氧化氢酶（Cat）、超氧化物歧化酶（SOD）、还原型谷胱甘肽过氧化酶（GSHPx）等活性酶所清除。如果由于线粒体功能异常,ATP的生成减少而一磷酸腺苷（AMP）生成增多时,可经黄嘌呤氧化酶（XO）的酶促作用而生成超氧自由基O2-。,下一页,返回,自由基增多，有多种效应： 可以导致细胞膜上脂质过氧化物的作用增强，引起线粒体等膜结构的改变和损害。 自由基生成可促进兴奋性氨基酸释放，兴奋性氨基酸增高对神经细胞具有毒性作用。,下一页,返回,上一页,近年发现了另一类活性氮氧自由基氧化亚氮(NO)对神经元有广泛作用： 介导谷氨酸(GA)等兴奋性氨基酸的神经信号传递作用； 促进Ca2+内流； 以及影响第二信使cAMP。 高浓度的NO存在能抑制线粒体中
