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1、第29章 肝炎病毒,肝炎病毒,中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒性肝炎的高发区。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎，在我国均有发生，其中尤以甲、乙、丙、戊4个型别的流行情况严重。 仅乙肝病毒携带者以达1.2亿之多。可以说，病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染病。,肝炎病毒是指以侵害肝脏为主，并引起病毒性肝炎的病原体。 目前公认的人类肝炎病毒： 甲型肝炎病毒（HAV) 乙型肝炎病毒（HBV) 丙型肝炎病毒 (HCV) 丁型肝炎病毒 (HDV) 戊型肝炎病毒（HEV） 肝炎相关病毒（HGV、TTV）,甲型肝炎病毒（HAV） 乙型肝炎病毒（ HBV ） 丙型肝炎病毒（HCV） 丁型肝炎
2、病毒（ HDV ） 戊型肝炎病毒（ HEV ）,消化道传播， 急性肝炎，不转为慢性及携带者,血行传播，急慢性肝炎，并与肝硬化、肝癌相关,缺陷病毒， HBV为其辅助病毒,各型肝炎病毒比较,第一节 甲型肝炎病毒（HAV）,是甲型肝炎的病原体，属于小RNA病毒科的嗜肝病毒属。 每年约有140万人患有甲肝。,一、生物学性状,形态结构：球形 包膜：无 衣壳：呈20面立体对称 核酸：单股正链RNA(+ssRNA) 血清型 迄今在世界各地分离到的HAV属同一个血清型 HAV抗原单一性和稳定性 利于疫苗研制和抗HAV感染的免疫预防,抵抗力,实验表明，带壳毛蚶就是煮上45min，也不能完全杀灭甲肝V.,传染源：
3、病人及隐性感染者 潜伏期1550 d（平均30 d） （潜伏末期传染性最强） 甲肝的慢性患者和病毒携带者未见报道 传播途径：主要通过粪一口途径 日常生活接触 水生贝类如毛蚶等是甲肝暴发流行的主要传播方式,二、致病性与免疫性,HAV的致病性,粪口途径传播,口咽部或唾液腺中早期增殖,肠道与局部淋巴结中大量增殖,入血并形成病毒血症,肝脏为最终靶器官（病毒直接损伤或免疫病理作用）,通过胆汁随粪便排出体外,临床表现 主要见于儿童、青少年，多为隐性感染 潜伏期：15-50天（30天） 临床类型：,免疫力：较牢固,甲型肝炎的临床特征 肝脾肿大 黄疸 转氨酶升高 血胆红素升高 恶心、呕吐、食欲减退、发热、厌油
4、 一般为自限性疾病，预后良好，不发展成 慢性肝炎和慢性携带者。,HAV-IgM检测： 早期、快速诊断最可靠的血清学指标 HAV-IgG检测： 主要用于了解既往感染史、疫苗免疫 效果评价或流行病学调查,防治原则,一般预防 加强粪便管理 保护水源 搞好饮食卫生 卫生宣传 切断粪-口途径 甲肝预后良好，一般3m内恢复健康。 人工自动免疫：甲型肝炎减毒活疫苗 人工被动免疫：人血清丙种球蛋白或胎盘球蛋白有应急预防效果。 在接触感染后12W内，i.m.丙球（剂量：16溶液0.050.1ml/kg体重）可完全防止发病,乙型肝炎病毒（HBV）,属于嗜肝DNA病毒科。,我国为高流行区 感染率 10% HBsAg
5、携带率 8%10% 慢性乙肝病人 1000万 80%原发性肝癌与HBV慢性感染有关 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）属嗜肝DNA病毒科 HBV是乙型肝炎病原体，主要经输血、注射、性行为和母婴传播。起病徐缓，部分患者可转为慢性，少数还可导致肝硬化和肝癌。,小球形颗粒，直径22nm，HBsAg； 管形颗粒，直径22nm，长度在50700nm之间，HBsAg ； 大球形颗粒，即Dane颗粒，直径42nm。,一、生物学性状,形态与结构,大球形颗粒,即Dane颗粒，为完整的乙型肝炎病毒颗粒，有感染性，直径为42nm，具有双层衣壳结构。,（HBcAg）,直径22nm，主要成分为H
6、BsAg，不含DNA和DNA多聚酶，是病毒多余的衣壳成分，不具传染性。,小球形颗粒,直径22nm，长100700nm，是一串聚合起来的小球形颗粒，也具有HBsAg的抗原性。,管形颗粒,抗原组成,（1）表面抗原（HBsAg） 存在于小球形颗粒、管形颗粒及Dane颗粒的外衣壳上，分子量约为25KD，有多种亚型，由S基因编码。 具有免疫原性，是制备疫苗的主要成分，可刺激机体产生抗HBs。HBsAg是HBV感染的主要指标，但血清中出现抗HBs被认为是乙型肝炎恢复的标志。 根据HBsAg抗原性差异，HBV可分为adr、adw、ayr、 ayw 等4种血清型。血清型分布有明显的地区差异，并与种族有关。如欧
7、美主要是adr型，为A基因型；我国以adr、ayw为多见。,PreS1和PreS2：,具有吸附于肝细胞表面的决定簇，可以使HBV吸附于肝细胞表面，有利于病毒侵入细胞内。 常在感染早期出现，1个月左右消失，若持续存在表示乙型肝炎已转为慢性。 抗- PreS1和抗- PreS2能阻止HBV侵入肝细胞，若乙型肝炎病人血清中出现此类抗体提示病情好转。,(2) HBeAg(e抗原） 游离存在于血中 与病毒的复制成正比 是病毒复制的指标之一 抗HBe具有免疫保护作用,检出表示HBV在肝细胞内复制、传染性大 可刺激产生HBeAb，检出表示HBV复制减弱，传染性小，病情好转,(3) HBcAg（核心抗原） 存
8、在于病毒的核心及被感染的肝细胞表面 一般不游离于血循环中 具有很强的抗原性 抗HBc没有免疫保护作用 抗HBc-IgM是病毒复制的指标 具有T细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应,动物模型与细胞培养 动物模型黑猩猩 细胞培养不成功。常采用细胞培养系统作为病毒DNA转染系统。 其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型。,嗜肝DNA病毒科 正嗜肝DNA病毒科 人HBV、土拨鼠肝炎病毒、地松鼠肝炎病毒 禽嗜肝DNA病毒属 鸭乙型肝炎病毒、苍鹭肝炎病毒,抵抗力,强，对低温、干燥、紫外线均有耐受性 不能被70%乙醇灭活,致病性与免疫性,传染源 病人潜伏期，急性期，慢性活动期 无症状携带者更危险 传播途径 1.经血或
9、血制品传播 2.母婴传播（垂直感染，经产道，哺乳） 3. 接触传播（密切接触，性传播）,3、致病机制 乙型肝炎的临床表现呈多样性，可表现为无症状病毒携带者、急性肝炎、慢性肝炎及重症肝炎等。 HBV的致病机制，除了HBV对肝细胞直接损害外，还可通过宿主的免疫应答引起肝细胞的病理改变的临床表现。 1.细胞介导的免疫反应； 2.免疫复合物引起的损伤； 3.自身免疫反应；,免疫病理损伤,细胞免疫介导的免疫损伤：引起肝脏损伤，细胞免疫应答的强弱程度决定肝细胞的损伤程度，而出现不同的临床类型:急性肝炎、重症肝炎、慢性肝炎、无症状携带者。 免疫复合物性的免疫损伤：重症肝炎和肾小球肾炎、关节炎等肝外损伤； 自
10、身免疫反应的免疫损伤：肝细胞表面肝特异性脂蛋白暴露，诱发自身抗体，直接或间接损伤肝细胞； 病毒变异：逃逸免疫或出现重症肝炎。,HBV与原发性肝癌的关系 1.HBV患者及携带者肝癌发生率比未感染人群高217倍 2.肝癌患者HBV感染标志比自然人群高 3.HBV-DNA与肝癌细胞DNA分子杂交（+） 4.土拨鼠试验 出生即感染肝炎病毒3年100%肝癌 未感染者无一只发生,微生物检查法,HBV DNA检测是病毒存在和复制最可靠指标，可用定量PCR检测。 HBV抗原-抗体检测（两对半）及结果分析 两对半：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc。 常用方法：ELISA,HBV抗原、抗
11、体检测结果的临床分析,两对半检测的用途或实际意义：,HBV感染的实验室诊断 判断病程和预后 判断治疗效果 判断乙肝疫苗接种效果 筛选献血员 流行病学调查,防治原则,一般预防切断传染源 加强血液及血制品的管理，输血员筛选，禁止静脉吸毒，防止其他经血液途径传播HBV； 加强婚前检查及性教育，防止性传播乙型肝炎； 防止医院内传播（一次性注射器）。,特异预防 主动乙肝疫苗 被动抗HBs-IgG,新生儿（出生0、1、6个月各注射一次。） 易感婴幼儿及儿童 高危人群 婚前检查配偶的HBsAg阳性者。,治疗：常用抗病毒药物、免疫调节剂和中草药。,丙型肝炎病毒（HCV）,曾被称为肠道外传播的非甲非乙型肝炎（P
12、T-NANB），1989年命名为HCV,生物学性状,HCV呈球形，50nm，单正链RNA，有包膜,HCV, EM,黑猩猩为唯一易感动物，细胞培养不成功 包膜蛋白抗原性易快速变异，造成免疫逃逸，病毒持续存在，为感染易于慢性化的主要原因,致病性与免疫性,传染源及传播途径与乙肝相似，但潜伏期短5-10周 主要经血液及血制品传播，多见于输血后肝炎（80-90%） 临床类型轻重不一（急性、慢性、携带者） 感染极易慢性化（90% ）、肝硬化（20%）、肝癌（欧美50-70% ，我国10%） 免疫力不牢固，疫苗制备困难,致病机制 病毒的直接致病作用 病毒在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞 免疫病理作用 特异性C
13、TL对肝细胞的杀伤作用,1.RT-PCR、荧光定量PCR技术检测病毒RNA 用于丙型肝炎的快速诊断 2.ELISA法检测特异性抗体 用于丙型肝炎的诊断、筛选献血员和流行病学调查,微生物学检查法,缺乏有效疫苗 缺乏特效药物 最常用的药物 IFN- 主要预防措施 筛选供血员、控制血制品、禁止静脉吸毒、避免不正当性行为、防止医源性传播。,防治原则,丁型肝炎病毒 （hepatitis D virus, HDV）,形态与结构： HDV为缺陷RNA病毒 球形，直径3537nm，有包膜 病毒颗粒内部由HDV RNA和丁型肝炎病毒抗原（HDAg）组成,生物学性状,传染源：感染HBV/HDV的患者，特别是慢性感
14、染者 传播途径： 与乙型肝炎相同，主要经输血或注射传播 HDV感染的临床类型： 可表现为急性、慢性肝炎或无症状携带者,致病性与免疫性,感染方式： 有联合感染或重叠感染两种方式 联合感染：HBV和HDV同时感染 重叠感染：HBV感染者再发生HDV感染 ，导致原有的乙型肝炎病情加重与恶化,致病机制 可能与病毒对肝细胞的直接损伤作用和机体的免疫病理反应有关,1.检测HDAg：检测血清或肝细胞内HDAg 检出HDAg是HDV感染的可靠证据， 也是HDV感染活动的指标 2.血清中抗HDV检测 是目前诊断HDV感染的常规方法 检出抗-HD IgM有早期诊断价值 抗-HD IgG 持续高效价是慢性HDV感染
15、的指标,微生物学检查法,防治原则,与乙型肝炎相同。 接种乙肝疫苗可预防丁型肝炎。,戊型肝炎病毒 （hepatitis E virus, HEV）,生物学性状,形态与结构： 病毒体呈球状，无包膜 直径3234 nm 表面有锯齿状刻缺和突起,抵抗力： HEV对高盐、氯化铯、氯仿等敏感 在-708条件下易裂解 在液氮中保存稳定 培养特性： HEV体外培养困难 可感染食蟹猴、非洲绿猴、猕猴、黑猩猩及乳猪等多种动物,传染源：潜伏期末及急性期病人 传播途径：粪-口传播 易感人群：青壮年 潜伏期：1060天，平均40天,致病性与免疫性,致病机制： 病毒经胃肠道进入血流，在肝细胞内复制，然后释放到血液和胆汁中
16、，经粪便排出体外。 HEV通过对肝细胞的直接损伤和免疫病理作用引起肝细胞的炎症或坏死。,临床类型： 表现为急性肝炎或重症肝炎 不发展为慢性肝炎,电镜或免疫电镜技术检测患者粪便中的HEV颗粒 RT-PCR法检测粪便或胆汁中的HEV RNA 用ELISA法检查血清中的抗HEV IgM或IgG,微生物学检查法,一般性预防原则与甲型肝炎相同： 保护水源，做好粪便管理；加强 食品卫生管理，注意个人和环境卫生。 无有效疫苗 无特效药物,防治原则,庚型肝炎病毒（HGV） 1995年，美国科学家先后从输血后非甲戊型肝炎病人血清中获得的两株肝炎相关病毒核苷酸序列，分别命名为GB病毒-C和庚型肝炎病毒（Hepatitis G virus, HGV）。后来发现二者是同一种病毒的不同分离株。由于至今尚未正式命名，故有HGV、GBV-C及GBV-C/HGV之称。,传染源：主要是庚型肝炎病毒感染者或病毒携带者。灵长类动物虽可感染该病毒，但其自然感染情况及其作为传染源
