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1、1,临床用药中的药动学问题,2,药物,人体,药动学（pharmacokinetics）,3,4,药品说明书上的药动学知识,阿奇霉素片 大环类酯类抗生素，用于感染性疾病。 口服后迅速吸收，生物利用度为37%。单剂口服0.5g后，达峰时间为2.52.6小时，血药峰浓度（Cmax）为0.40.45mg/L。本品在体内分布广泛，在各组织内浓度可达同期血浓度的10100倍，在巨噬细胞及纤维母细胞内浓度高，前者能将阿奇霉素转运至炎症部位。本品单剂给药后的血消除半衰期（t1/2b）为3548小时，给药量的50%以上以原形经胆道排出，给药后72小时内约4.5%以原形经尿排出。本品的血清蛋白结合率随血药浓度的增
2、加而减低，当血药浓度为0.02mg/ml时，血清蛋白结合率为15%；当血药浓度为2mg/ml时，血清蛋白结合率为7%。 用法与用量：口服，成人每次500mg，日服1次,5,药品说明书上的药动学知识,头孢羟氨苄片 头孢类抗生素，感染性疾病。 “吸收、分布、消除：本品口服吸收良好，成人口服1g，12.5h后血药浓度达到高峰，为23.72.7mg/L，10h血药浓度仍高于1.57mg/L，其消除半衰期为2.9h。本品广泛分布到身体各组织和体液中，如痰、扁桃体、肺、胸膜渗出液。24小时尿中排出给药量的86%。本品可通过胎盘屏障，也可进入乳汁。 用法与用量：总剂量1.5g，分3次服用，每日一次服用本品0
3、.5g。,6,1 临床药动学的概念 Clinical Pharmacokinetics,研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案的综合性应用技术学科。 临床药动学应用血药浓度数据、药动学原则和药效学指标使临床药物治疗方案合理化。,7,2 临床药动学研究的内容与任务,内容 新药临床药动学研究 药物制剂生物等效性评价 药物浓度与药物效应关系研究 药物在特殊人群中的药动学规律及给药方案 合并用药对药物体内过程的影响研究 治疗药物监测（TDM） 任务 为保证药物临床应用的安全、有效提供药动学信息。,8,2 临床药动学研究的内容与任务,注册分类1和2的新药，需进行临床试验； 注册分类3和
4、4的新药，应当进行人体药代动学研究； 注册分类5中，口服固体制剂应进行生物等效性试验，速释、缓释、控释制剂要求进行单次和多次给药人体药动学对比研究；,9,2 临床药动学研究的内容与任务,注册分类1：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂； 注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 。 注册分类3：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品(1)已在国外
5、上市销售的原料药及其制剂；(2)已在国外上市销售的复方制剂 (3)改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。 注册分类4：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。,10,3 临床药动学与合理用药,3.1 血药浓度与药物效应 3.2 影响血药浓度的因素 3.3 与血药浓度密切相关的药动学参数 3.4 给药方案设计的药动学基础,11,3.1 血药浓度与药物效应,治疗浓度范围(Therapeutic range)：有利的临床反应概率相对高，而不利的临床反应概率相对低的血药浓度区间。 有效血
6、药浓度范围：最低有效浓度（Minimum effect concentration,“MEC”）与最低毒性反应浓度（Minimum toxic concentration,“MTC”）之间的血药浓度范围。,12,血 药 浓 度,0,0,时 间,最小中毒浓度,最小有效浓度,3.1 药物效应与血药浓度,A,B,C,13,最小中毒浓度,最小有效浓度,血 药 浓 度,时 间,0,3,6,9,12,15,18,21,24,3.1 药物效应与血药浓度,14,3.2 影响血药浓度的因素,剂型因素 药物性质 药物剂型 药物处方 制剂工艺 贮存条件,15,药物的生物药剂学分类 BCS分类系统,16,3.2 影响
7、血药浓度的因素, 生理因素： 正常生理因素 一般生物因素： 遗传、年龄、性别 生活环境与生活习惯 病理生理因素： 疾病种类 疾病状态 并发症等,17,3.2 影响血药浓度的因素, 临床给药方法 给药剂量 给药途径 给药时间 合并用药,18,3.3 与血药浓度相关的药动学参数,吸收速度常数“Ka ” 吸收速度常数是单位时间被吸收进入体内药物量占给药部位剩留药量的分数。 消除速度常数“K” 消除速度常数是单位时间机体消除体内剩留药量的分数。 消除半衰期“t1/2” 体内药物量消除一半所需要的时间。,19,3.3 与血药浓度密切相关的药动学参数,生物利用度“F” 生物利用度是指制剂中药物被吸收进入体
8、循环的速度与程度。 表观分布容积“V” 药物的表观分布容积是指体内药物量按此时体内血药浓度溶解所需体液的理论体积。 蛋白结合率“P” 血液中药物-蛋白结合物占血液中药物总量的百分率。,20,3.3 与血药浓度密切相关的药动学参数,峰浓度Cmax 血管外给药后血浆最高药物浓度(mg/l)，与毒性有关. 达峰时间Tmax 血管外给药后达到最高血药浓度时的时间（min或h），与起效时间有关. 血浆药物浓度-时间曲线下面积AUC 代表药物进入体内的程度.,21,3.4 给药方案设计的药动学基础,根据Css计算给药剂量X0 X0 CssKVF CssClF,22,3.4 给药方案设计的药动学基础,根据C
9、ssmax与Cssmin设计给药方案 静脉注射给药： 安全剂量 X0 Cssmax V（1- e-k） 有效剂量 X0 Cssmin V（1- e-k）e-k （2.303/K）lg（1-X0V Cmax ） （2.303/K）lg（1X0V Cmin） 剂量校正 X* （CmaxCmin）V,23,3.4 给药方案设计的药动学基础,根据Cssmax与Cssmin设计给药方案 血管外给药： X0 Cmax V（1-e-k）Fe-ktmax X0CminV(KaK)(1-e-k)FKae-k tmax(2.303/K)lg(Cmax Cmin),24,3.4 给药方案设计的药动学基础,滴注给药时
10、血药浓度的影响因素 Css = K0 / KV = K0 / Cl,25,4 治疗药物监测（ TDM ）,TDM （ Therapeutic Drug Monitoring ） ：在药物治疗过程中，监测体内药物浓度，以药物浓度为信息，利用药物动力学原理和计算机技术，判断药物应用合理性和制定合理给药方案的临床药学实践。 TDM是临床药学实践的重要内容之一。,26,4.1 TDM的任务与特点,任务 给药方案个体化； 诊断和处理药物过量中毒； 了解患者是否遵医嘱用药。 特点 血药浓度数据用于给药方案的评价与制定； 测定次数少（通常测定一次）； 测定方法要求快速、简单、准确。,27,4.2 TDM适用
11、原则,治疗浓度范围较窄的药物；如地高辛、茶碱、锂盐、奎尼丁 具非线性动力学特征的药物；如苯妥英、茶碱、阿司匹林、普萘洛尔 动力学特征个体差异大的药物；如普鲁卡因胺乙酰化代谢速率的个体差异 中毒症状与疾病症状易混淆的药物；如地高辛控制心率失常时，用药过量也产生心率失常,28,4.2 TDM适用原则,患者消除器官受损时用药；常规剂量出现中毒症状或增加剂量仍无疗效时； 诊断和处理药物过量中毒； 怀疑合并用药而出现异常反应。,29,4.3 TDM的一般过程,获得正确的资料 治疗窗 Tmax t1/2 正确的取样设计 多剂量给药达稳态后（5t1/2）取血样； 血管外给药在消除相取样； 关注疗效在谷浓度取
12、样、关注毒性在峰浓度取样； 准确可靠的测定结果 及时的测定与及时的报告,30,4.4 给药方案的调整,线性动力学药物的经验式调整 调整后剂量 = 目标浓度现剂量/检测的稳态浓度 非线性动力学药物 给予两个试验剂量，测定两个稳态血药浓度，计算个体Vm（最大消除速度）与Km（米氏常数），准确计算调整后剂量。 群体药物动力学方法,31,5 抗生素临床应用中的药动学问题,通常的个体化给药方案主要是建立在药动学、药效学与毒理学基础上。即：首先根据药效学与毒理学的研究结果建立一个治疗窗。其次，是根据不同病人的血药浓度数据求出个体病人的药动学参数，再应用药动学的知识制定个体化给药方案，使血药浓度的波动在这个
13、治疗窗范围以内。 对抗生素的临床应用而言，上述方法仅是单一的个体化。 完整的方法应该是根据不同人与不同病原菌采用不同的治疗窗。,32,临床应用抗生素时，药物、病人与致病菌之间的关系可用以下示意图表示：,Drug Bacteria Host,药效学,耐药性,感染,病人的防御能力,毒性,药动学,33,5 抗生素临床应用中的药动学问题,药物对致病菌生长有抑制作用(药效学) 药物对机体有毒性 机体对药物处置(药动学) 致病菌对药物有耐药性 对上述四种作用，若能考虑抗生素的药效学(病菌间药效学有差异) 和药动学的个体差异，将二者结合起来进行剂量调整，则更易达到抗生素安全有效应用的目的，即抗生素临床应用的
14、双向(重)个体化。,34,5 抗生素临床应用中的药动学问题,双向个体化（Dual individualization）： 结合药敏试验结果和疾病状态下药物的体内动力学特点进行给药方案个体化的方法叫双向个体化。 antibiotic dosage calculation from the integration of in vitro pharmacodynamics and in vivo pharmacokinetics.,35,4 抗生素临床应用中的药动学问题,几个基本概念： 最小杀菌浓度(MBC)（Minimal Bactericidal Concentration） 最小抑菌浓度(MI
15、C)（Minimal Inhibitory Concentration） 细菌对数增长时间(LGT)（log growth time） 抗生素的后作用时间(PAE) 或后效应（Post antibiotic effect）,36,5 抗生素临床应用中的药动学问题,抗生素后效应(PAE) ： 即血药浓度低于MIC起，至细菌开始重新生长之间的时间。指细菌与抗生素短暂接触，当药物消除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。 机理：可能是抗生素与细菌接触，引起细菌非至死性损伤，或抗生素与细菌靶位的持续结合，导致细菌生长恢复时间延长。,37,5 抗生素临床应用中的药动学问题,不同种类的抗生素因其作用机制不同，
16、对同一种细菌的PAE值亦不同。如对革兰氏阳性菌，万古霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类等PAE较强，而-内酰胺类呈中度PAE。 对革兰氏阴性菌，氨基甙糖类、氟喹诺酮类等PAE较强，-内酰胺类中以亚胺培南PAE明显，其余很小 。,38,5 抗生素临床应用中的药动学问题,按浓度与PAE的关系可将抗生素分为3类： A、呈部分剂量依赖型 ：如-内酰胺类对革兰氏阳性球菌的PAE随浓度增加而增强，510倍MIC时PAE达最大值，而对革兰氏阴性杆菌一般在较大浓度时可产生PAE，浓度增加与PAE增大关系不明显。 B、呈完全剂量依赖型 ：如氨基甙糖甙类对大肠埃希氏菌的PAE随药物浓度增加而持续性增大。 C、仅在浓度高于MIC以上时方产生PAE：如大环内酯类。,39,5 抗生素临床应用中的
